Kurzfassung: Zwei Phase-3-Endpunktstudien haben Semaglutid weit über eine reine Gewichtsverlust-Geschichte hinausgeführt. SELECT schloss 17.604 Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas und bestehender Herzerkrankung, aber ohne Diabetes, ein und fand eine relative Risikoreduktion von 20 % bei Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod, was 2024 zu einer FDA-Label-Erweiterung führte. FLOW schloss 3.533 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung ein und fand eine relative Risikoreduktion von 24 % bei einem zusammengesetzten Nieren- und kardiovaskulären Endpunkt, ein Ergebnis, das stark genug war, um die Studie vorzeitig zu beenden. Beide sind große, randomisierte, placebokontrollierte Studien, die verändert haben, wofür Semaglutid zugelassen ist. Eine relative Risikoreduktion von 20 % ist kein Rückgang um 20 Prozentpunkte, und die ehrliche Lesart von SELECT ist, dass der Herz-Nutzen nicht sauber mit der Höhe des Gewichtsverlusts einer Person zusammenhängt.
Zwei Organe, zwei Studien, ein Wirkstoff
GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurden ihr erstes Jahrzehnt überwiegend hinsichtlich Blutzucker untersucht, dann hinsichtlich Körpergewicht. SELECT und FLOW stellten eine andere, schwierigere Frage: Verhindert Semaglutid tatsächlich die Dinge, die Menschen mit Stoffwechselerkrankungen töten oder invalidisieren, statt nur eine Zahl auf einer Waage oder einem Laborbefund zu verschieben. Beide Studien waren von Anfang an um harte klinische Endpunkte herum konzipiert, nicht um Surrogatmarker, und beide waren groß genug und lang genug angelegt, um diese Frage mit echtem statistischem Gewicht zu beantworten.
SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity) testete Semaglutid 2,4 mg, die als Wegovy verkaufte Dosis, bei Menschen, die bereits eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, aber keinen Diabetes hatten. FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly) testete Semaglutid 1,0 mg, die als Ozempic verkaufte Dosis, bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, die bereits eine chronische Nierenerkrankung hatten. Unterschiedliche Populationen, unterschiedliche Dosen, dasselbe zugrunde liegende Molekül, und beide Studien beantworteten die Frage mit Ja.
Was MACE bedeutet, und warum “20 %” nicht 20 Punkte sind
Vor den Zahlen lohnt es sich, zwei Begriffe klar zu definieren, da die meisten Berichte über diese Studien sie vermischen.
MACE steht für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events) und ist in beiden Studien ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Eine Studie zählt, wie viele Personen in jeder Gruppe eines dieser drei Ereignisse erlebten, und vergleicht dann die Raten.
Relative Risikoreduktion (RRR) beschreibt den Rückgang im Vergleich zur eigenen Rate der Placebo-Gruppe, nicht einen flachen Rückgang in Prozentpunkten. Wenn 8 von 100 Personen unter Placebo ein Ereignis haben und eine RRR von 20 % gilt, sinkt die Rate der behandelten Gruppe auf etwa 6,4 von 100 — ein Rückgang von 1,6 Prozentpunkten, nicht 20. Die relative Zahl ist die, die in Schlagzeilen wiederholt wird, weil sie größer klingt, und sie ist eine legitime Art, einen Behandlungseffekt zu beschreiben, aber sie ist eine andere Größe als die absolute Risikoreduktion (ARR), die tatsächliche Prozentpunkt-Lücke zwischen den beiden Gruppen. Beide Zahlen sind real. Nur eine davon sagt, wie viele Ereignisse pro 100 behandelten Personen tatsächlich verhindert wurden.
SELECT: Herz-Endpunkte ohne Diabetes im Bild
SELECT schloss Personen ab 45 Jahren mit einem BMI von 27 oder höher und einer etablierten Vorgeschichte einer Herz-Kreislauf-Erkrankung ein — vorheriger Herzinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit —, die keinen Diabetes hatten. Dieses letzte Detail zählt: Es isolierte den kardiovaskulären Effekt von Semaglutid von jeglichem Störfaktor einer verbesserten Blutzuckerkontrolle, da diese Teilnehmenden von vornherein keinen erhöhten Blutzucker zu verbessern hatten. Über 41 Länder und mehr als 800 Standorte wurden die Teilnehmenden im Verhältnis 1:1 auf wöchentliches Semaglutid 2,4 mg oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu ihrer bestehenden kardiovaskulären Versorgung.
Der primäre Endpunkt — Zeit bis zum ersten MACE-Ereignis — trat bei 6,5 % der Semaglutid-Gruppe gegenüber 8,0 % der Placebo-Gruppe auf, eine Hazard Ratio von 0,80. Das ist die relative Risikoreduktion von 20 %, über eine mittlere Nachbeobachtung von etwa 40 Monaten. Im März 2024 erweiterte die FDA das Label von Wegovy auf Basis dieses Ergebnisses und machte es zum ersten Gewichtsmanagement-Medikament, das auch zur Reduktion des Risikos für kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall bei Erwachsenen mit etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung und Übergewicht oder Adipositas zugelassen ist.
FLOW: Nieren-Endpunkte zusätzlich zur bestehenden Diabetesversorgung
FLOW schloss eine völlig andere Population ein: 3.533 Erwachsene, die bereits sowohl Typ-2-Diabetes als auch eine chronische Nierenerkrankung hatten, definiert durch verringerte Nierenfilterleistung oder deutliche Proteinurie. Die Teilnehmenden wurden auf wöchentliches Semaglutid 1,0 mg oder Placebo randomisiert, zusätzlich zur Standard-Diabetes- und Nierenversorgung.
Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Nierenversagen, einem anhaltenden Rückgang der Nierenfilterrate um 50 % oder mehr, nierenbedingtem Tod oder kardiovaskulärem Tod. Er trat bei 18,7 % der Semaglutid-Gruppe gegenüber 23,2 % der Placebo-Gruppe auf — eine relative Risikoreduktion von 24 %. Das Ergebnis war stark genug, dass ein unabhängiges Überwachungskomitee die Studie bei einer medianen Nachbeobachtung von 3,4 Jahren vorzeitig beendete, weil die Wirksamkeitsschwelle bereits erreicht war. Sekundäranalysen berichteten neben dem Nieren-Nutzen von einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 18 % und einer Reduktion der Gesamtmortalität um 20 %. Im Januar 2025 genehmigte die FDA auf Basis von FLOW eine neue Indikation für Ozempic und machte Semaglutid zum einzigen GLP-1-Medikament, das speziell zur Reduktion des Risikos einer sich verschlechternden Nierenerkrankung und eines kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung zugelassen ist.
SELECT: MACE (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall) bei Erwachsenen mit CVD, ohne Diabetes. FLOW: zusammengesetzter Nieren-/CV-Endpunkt bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und CKD.
Ist es nur der Gewichtsverlust?
Das ist die ehrliche, immer noch teilweise offene Frage, und es lohnt sich, dem Drang zu widerstehen, eine ordentliche Antwort zu geben. Semaglutid senkt Gewicht, Blutdruck und Entzündungsmarker gleichzeitig, und jeder davon könnte plausibel weniger Herzinfarkte oder einen langsameren Nierenverfall für sich allein erklären. Die naheliegende Geschichte lautet: weniger Gewicht bedeutet weniger Belastung für das Herz und weniger Druck auf die Filtereinheiten der Nieren, und der Nutzen ist eigentlich nur Gewichtsverlust in einem anderen Gewand.
Eine vorab festgelegte Analyse von SELECT verkompliziert diese Geschichte. Forschende untersuchten, ob die Größe des kardiovaskulären Nutzens einer Person mit der Menge des verlorenen Gewichts zusammenhing, und das war größtenteils nicht der Fall — Menschen, die relativ wenig Gewicht verloren, zeigten weiterhin einen bedeutsamen Rückgang kardiovaskulärer Ereignisse, und der Nutzen zeigte sich früh, oft bevor der Großteil des Gewichtsverlusts überhaupt eingetreten war. Dieses Muster deutet auf etwas hin, das an der Gefäßwand oder in der systemischen Entzündung geschieht und nicht vollständig durch die Zahl auf der Waage erklärt wird — ein direkter vaskulärer oder entzündungshemmender Effekt, der parallel zum Gewichtsverlust verläuft, nicht rein nachgeschaltet davon.
FLOW klärt das nicht sauberer. Der Nieren-Nutzen von Semaglutid spiegelt wahrscheinlich eine Mischung aus besserer Blutzuckerkontrolle, niedrigerem Blutdruck, reduziertem Gewicht und einem plausiblen direkten Effekt auf die Filterstrukturen der Niere selbst wider, und die Studie war nicht darauf ausgelegt, diese Fäden sauber voneinander zu trennen. Die faire Zusammenfassung für beide Studien: Gewichtsverlust, glykämische Verbesserung und Blutdruckveränderungen tragen eindeutig bei, aber keine der beiden Studien stützt die Behauptung, dass sie die ganze Geschichte sind, und keine schließt einen echten direkten Effekt aus.
Wo das die beiden Organe zurücklässt
Zusammengenommen bedeuten SELECT und FLOW, dass Semaglutid nun Endpunktdaten trägt — nicht nur Symptom- oder Biomarker-Daten — auf drei Ebenen: Gewicht, Herz und Niere. Das ist eine andere Kategorie von Evidenz, als die meisten Stoffwechselmedikamente je ansammeln, und es ist ein Grund dafür, dass Regulierungsbehörden innerhalb von weniger als einem Jahr zwischen den beiden Ergebnismeldungen zweimal am Label gearbeitet haben. Wer neu darin ist, was Semaglutid tatsächlich ist und wie es auf Rezeptorebene wirkt, findet im Erklärartikel was ist Semaglutid den richtigen Einstieg, bevor diese Endpunktstudien viel Sinn ergeben. Wer bereits ein Semaglutid-Protokoll fährt und auf eine therapeutische Dosis titriert, findet im Leitfaden Semaglutid-Dosierung und Titration den Standardplan, und der Leitfaden Umgang mit GLP-1-Nebenwirkungen behandelt die Übelkeit und Magen-Darm-Symptome, die während dieses Anstiegs auftreten, die auch die häufigsten unerwünschten Ereignisse in sowohl SELECT als auch FLOW waren.
Zwei weitere Artikel runden das Bild ab. Wenn sich der Gewichtsverlust abgeflacht hat, ist das erwartete Physiologie, kein Zeichen dafür, dass der kardiovaskuläre oder Nieren-Nutzen aufgehört hat — siehe den Artikel GLP-1-Gewichtsverlust-Plateau dazu, warum Stillstände auftreten und was dagegen zu tun ist. Und wer Semaglutid gegen die neueren dualen und trialen Agonisten-Moleküle abwägt, findet im Vergleich Semaglutid vs. Tirzepatid vs. Retatrutid, wie sie sich gegenüberstehen, wobei anzumerken ist, dass Semaglutid Stand heute das GLP-1-Molekül mit der tiefsten Endpunktstudien-Historie speziell zu Herz- und Nieren-Endpunkten ist.
Häufig gestellte Fragen
Was ist der Unterschied zwischen SELECT und FLOW?
SELECT testete Semaglutid 2,4 mg bei 17.604 Erwachsenen mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung und Übergewicht oder Adipositas, aber ohne Diabetes, und maß Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod. FLOW testete Semaglutid 1,0 mg bei 3.533 Erwachsenen, die bereits sowohl Typ-2-Diabetes als auch eine chronische Nierenerkrankung hatten, und maß einen zusammengesetzten Endpunkt aus Nierenversagen, Nierenfunktionsverfall und Tod. Sie untersuchten unterschiedliche Populationen und unterschiedliche Dosen desselben Wirkstoffs, aber beide verwendeten harte klinische Endpunkte statt Surrogat-Laborwerte.
Senkt Semaglutid das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall?
In SELECT senkte Semaglutid 2,4 mg die kombinierte Rate aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall relativ zu Placebo um 20 %, mit Ereignisraten von 6,5 % gegenüber 8,0 % über etwa 40 Monate. Dieses Ergebnis führte im März 2024 dazu, dass die FDA das Label von Wegovy speziell zur kardiovaskulären Risikoreduktion bei Erwachsenen mit etablierter Herzerkrankung und Übergewicht oder Adipositas erweiterte.
War der kardiovaskuläre Nutzen von Semaglutid in SELECT nur auf den Gewichtsverlust zurückzuführen?
Nicht vollständig, und das wird tatsächlich noch geklärt. Eine vorab festgelegte Analyse fand, dass die Größe des kardiovaskulären Nutzens einer Person nicht eng mit der Menge des verlorenen Gewichts zusammenhing, und der Nutzen zeigte sich früher als der Großteil des Gewichtsverlusts. Das deutet auf einen direkten vaskulären oder entzündungshemmenden Effekt hin, der neben dem Gewichtsverlust-Effekt verläuft, wobei die Studie nicht darauf ausgelegt war, beides vollständig zu trennen.
Was fand die FLOW-Studie zu Semaglutid und Nierenerkrankung?
FLOW fand eine relative Risikoreduktion von 24 % bei einem zusammengesetzten Endpunkt aus Nierenversagen, einem anhaltenden erheblichen Rückgang der Nierenfunktion, nierenbedingtem Tod oder kardiovaskulärem Tod, bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung. Das Ergebnis — 18,7 % der Semaglutid-Gruppe gegenüber 23,2 % unter Placebo — war stark genug, dass die Studie bei einer medianen Nachbeobachtung von 3,4 Jahren wegen Wirksamkeit vorzeitig beendet wurde, was im Januar 2025 zu einer FDA-zugelassenen Nieren-Indikation für Ozempic führte.
Was bedeutet eine “relative Risikoreduktion von 20 %” tatsächlich?
Es bedeutet, dass die Ereignisrate der behandelten Gruppe 20 % niedriger ist als die eigene Rate der Placebo-Gruppe, nicht, dass das Risiko um 20 Prozentpunkte gesunken ist. In SELECT entsprach diese relative Reduktion von 20 % einem absoluten Rückgang von 8,0 % auf 6,5 % — ein Unterschied von 1,5 Prozentpunkten über etwa 40 Monate. Sowohl die relative als auch die absolute Zahl sind korrekt; sie beantworten nur unterschiedliche Fragen zu demselben Ergebnis.
Gelten SELECT und FLOW als starke Evidenz?
Ja. Beide sind große, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien mit unabhängiger Ereignisbeurteilung, speziell konzipiert, um harte klinische Endpunkte statt Surrogatmarker zu testen. Das ist dieselbe Evidenzstufe, die die meisten zugelassenen kardiovaskulären und Nieren-Therapien stützt, und beide Studien führten direkt zu erweiterten FDA-zugelassenen Indikationen für Semaglutid.