TL;DR: Dos ensayos de resultados de fase 3 llevaron a la semaglutida mucho más allá de una historia de pérdida de peso. SELECT incluyó a 17.604 adultos con sobrepeso u obesidad y enfermedad cardíaca existente, pero sin diabetes, y encontró una reducción relativa del riesgo del 20% en infarto, ictus y muerte cardiovascular, lo que llevó a una ampliación de la etiqueta de la FDA en 2024. FLOW incluyó a 3.533 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica y encontró una reducción relativa del riesgo del 24% en un resultado compuesto renal y cardiovascular, un resultado lo bastante sólido como para detener el ensayo antes de tiempo. Ambos son ensayos grandes, aleatorizados y controlados con placebo que cambiaron para qué está aprobada la semaglutida. Una reducción relativa del riesgo del 20% no es una caída de 20 puntos en una página, y la lectura honesta de SELECT es que el beneficio cardíaco no se correlaciona claramente con cuánto peso perdió cada persona.
Dos órganos, dos ensayos, un fármaco
Los agonistas del receptor de GLP-1 pasaron su primera década siendo estudiados sobre todo por el azúcar en sangre, y luego por el peso corporal. SELECT y FLOW plantearon una pregunta distinta y más difícil: si la semaglutida realmente previene las cosas que matan o discapacitan a las personas con enfermedad metabólica, no solo mueve un número en una báscula o un panel de laboratorio. Ambos ensayos se diseñaron desde el principio en torno a criterios de valoración clínicos duros en lugar de marcadores sustitutos, y ambos fueron lo bastante grandes y largos como para responder esa pregunta con peso estadístico real.
SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity) probó semaglutida 2,4 mg, la dosis que se vende como Wegovy, en personas que ya tenían enfermedad cardiovascular pero no diabetes. FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly) probó semaglutida 1,0 mg, la dosis que se vende como Ozempic, en personas con diabetes tipo 2 que ya tenían enfermedad renal crónica. Poblaciones distintas, dosis distintas, la misma molécula subyacente, y ambos ensayos respondieron que sí.
Qué significa MACE, y por qué “20%” no son 20 puntos
Antes de las cifras, vale la pena definir claramente dos términos, porque la mayoría de la cobertura de estos ensayos los difumina.
MACE son las siglas de major adverse cardiovascular events (eventos cardiovasculares adversos mayores), y en ambos ensayos es un compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal e ictus no fatal. Un ensayo cuenta cuántas personas en cada grupo experimentaron cualquiera de esas tres cosas, y luego compara las tasas.
La reducción relativa del riesgo (RRR) describe la caída comparada con la tasa propia del grupo placebo, no una caída plana en puntos porcentuales. Si 8 personas de cada 100 en placebo tienen un evento, y se aplica una RRR del 20%, la tasa del grupo tratado cae a unas 6,4 de cada 100 — una caída de 1,6 puntos porcentuales, no de 20. La cifra relativa es la que se repite en los titulares porque suena más grande, y es una forma legítima de describir el efecto de un tratamiento, pero es una magnitud distinta de la reducción absoluta del riesgo (ARR), que es la brecha real en puntos porcentuales entre los dos grupos. Ambas cifras son reales. Solo una de ellas te dice cuántos eventos se previnieron realmente por cada 100 personas tratadas.
SELECT: resultados cardíacos sin diabetes en el cuadro
SELECT incluyó a personas de al menos 45 años con un IMC de 27 o superior y un historial establecido de enfermedad cardiovascular — infarto, ictus o enfermedad arterial periférica previos — que no tenían diabetes. Ese último detalle importa: aisló el efecto cardiovascular de la semaglutida de cualquier factor de confusión relacionado con la mejora del azúcar en sangre, ya que estos participantes no tenían un azúcar en sangre elevado que mejorar en primer lugar. En 41 países y más de 800 centros, los participantes fueron aleatorizados 1:1 a semaglutida semanal 2,4 mg o placebo, sumado a su atención cardiovascular existente.
El resultado primario — tiempo hasta el primer evento MACE — ocurrió en el 6,5% del grupo con semaglutida frente al 8,0% del grupo placebo, un hazard ratio de 0,80. Esa es la reducción relativa del riesgo del 20%, a lo largo de un seguimiento medio de unos 40 meses. En marzo de 2024, la FDA amplió la etiqueta de Wegovy con base en este resultado, convirtiéndolo en el primer medicamento para el control del peso también aprobado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular, infarto e ictus en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad.
FLOW: resultados renales sumados a la atención existente de la diabetes
FLOW incluyó a una población completamente distinta: 3.533 adultos que ya tenían tanto diabetes tipo 2 como enfermedad renal crónica, definida por una filtración renal reducida o proteína significativa en la orina. Los participantes fueron aleatorizados a semaglutida 1,0 mg semanal o placebo, añadida a la atención estándar de diabetes y riñón.
El resultado primario fue un compuesto de insuficiencia renal, una caída sostenida del 50% o más en la tasa de filtración renal, muerte relacionada con el riñón, o muerte cardiovascular. Ocurrió en el 18,7% del grupo con semaglutida frente al 23,2% del grupo placebo — una reducción relativa del riesgo del 24%. El resultado fue lo bastante sólido como para que un comité de monitoreo independiente detuviera el ensayo antes de tiempo, con un seguimiento medio de 3,4 años, porque el umbral de eficacia ya se había alcanzado. Los análisis secundarios reportaron una reducción del 18% en eventos cardiovasculares y una reducción del 20% en mortalidad por cualquier causa junto con el beneficio renal. En enero de 2025, la FDA aprobó una nueva indicación para Ozempic con base en FLOW, convirtiendo a la semaglutida en el único medicamento GLP-1 aprobado específicamente para reducir el riesgo de empeoramiento de la enfermedad renal y muerte cardiovascular en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.
SELECT: MACE (muerte CV, IM no fatal, ictus no fatal) en adultos con ECV, sin diabetes. FLOW: resultado compuesto renal/CV en adultos con diabetes tipo 2 y ERC.
¿Es solo la pérdida de peso?
Esta es la pregunta honesta y todavía parcialmente abierta, y vale la pena resistir el impulso de darle una respuesta ordenada. La semaglutida reduce el peso, la presión arterial y los marcadores inflamatorios todos a la vez, y cualquiera de ellos podría explicar de forma plausible por sí solo menos infartos o un declive renal más lento. La historia sencilla es que menos peso significa menos tensión en el corazón y menos presión sobre las unidades filtrantes de los riñones, y el beneficio en realidad es solo la pérdida de peso con otro disfraz.
Un análisis preespecificado de SELECT complica esa historia. Los investigadores analizaron si el tamaño del beneficio cardiovascular de un participante se correlacionaba con cuánto peso había perdido, y en gran medida no fue así — las personas que perdieron relativamente poco peso igualmente vieron una caída significativa en eventos cardiovasculares, y el beneficio apareció pronto, a menudo antes de que hubiera ocurrido la mayor parte de la pérdida de peso. Ese patrón apunta hacia algo que ocurre en la pared vascular o en la inflamación sistémica que no se explica del todo por el número en la báscula — un efecto vascular o antiinflamatorio directo que corre en paralelo con el cambio de peso, no puramente como consecuencia de él.
FLOW no resuelve esto de forma más limpia. El beneficio renal de la semaglutida probablemente refleja alguna mezcla de mejor control glucémico, presión arterial más baja, peso reducido, y un plausible efecto directo sobre las propias estructuras filtrantes del riñón, y el ensayo no se construyó para separar limpiamente esos hilos entre sí. El resumen justo para ambos ensayos: la pérdida de peso, la mejora glucémica y los cambios en la presión arterial claramente contribuyen, pero ningún ensayo respalda la afirmación de que sean toda la historia, y ninguno descarta un efecto directo genuino.
Dónde deja esto a los dos órganos
En conjunto, SELECT y FLOW significan que la semaglutida ahora tiene datos de resultados clínicos — no solo datos de síntomas o biomarcadores — en tres frentes: peso, corazón y riñón. Esa es una categoría de evidencia distinta a la que la mayoría de los fármacos metabólicos llegan a acumular, y es parte de por qué los reguladores actuaron sobre la etiqueta dos veces con menos de un año de diferencia entre los resultados de cada uno. Si eres nuevo en qué es realmente la semaglutida y cómo funciona a nivel de receptor, el explicativo qué es la semaglutida es el punto de partida correcto antes de que estos ensayos de resultados tengan mucho sentido. Si ya estás en un protocolo de semaglutida y titulando hacia una dosis terapéutica, la guía de dosificación y titulación de semaglutida cubre el calendario estándar, y la guía de manejo de efectos secundarios del GLP-1 cubre las náuseas y los síntomas gastrointestinales que aparecen durante esa subida, que también fueron los eventos adversos más comunes reportados tanto en SELECT como en FLOW.
Dos piezas más completan el cuadro. Si tu pérdida de peso se ha estabilizado, eso es fisiología esperada, no una señal de que el beneficio cardiovascular o renal se haya detenido — consulta nuestro artículo sobre la meseta de pérdida de peso con GLP-1 para saber por qué ocurren los estancamientos y qué hacer al respecto. Y si estás sopesando la semaglutida frente a las moléculas más nuevas de doble y triple agonista, la comparación semaglutida vs. tirzepatida vs. retatrutida explica cómo se comparan, aunque vale la pena señalar que, a día de hoy, la semaglutida es la molécula GLP-1 con el historial de ensayos de resultados más profundo específicamente en criterios de valoración cardíacos y renales.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la diferencia entre SELECT y FLOW?
SELECT probó semaglutida 2,4 mg en 17.604 adultos con enfermedad cardiovascular existente y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes, midiendo infarto, ictus y muerte cardiovascular. FLOW probó semaglutida 1,0 mg en 3.533 adultos que ya tenían tanto diabetes tipo 2 como enfermedad renal crónica, midiendo un compuesto de insuficiencia renal, declive de la función renal y muerte. Estudiaron poblaciones distintas y dosis distintas del mismo fármaco, pero ambos usaron criterios de valoración clínicos duros en lugar de marcadores de laboratorio sustitutos.
¿Reduce la semaglutida el riesgo de infarto e ictus?
En SELECT, la semaglutida 2,4 mg redujo la tasa combinada de muerte cardiovascular, infarto no fatal e ictus no fatal en un 20% en relación con placebo, con tasas de eventos del 6,5% frente al 8,0% a lo largo de unos 40 meses. Ese resultado llevó a la FDA a ampliar la etiqueta de Wegovy en marzo de 2024 específicamente para la reducción del riesgo cardiovascular en adultos con enfermedad cardíaca establecida y sobrepeso u obesidad.
¿Fue el beneficio cardiovascular de la semaglutida en SELECT solo por la pérdida de peso?
No del todo, y esto genuinamente todavía se está resolviendo. Un análisis preespecificado encontró que el tamaño del beneficio cardiovascular de un participante no se correlacionaba de cerca con cuánto peso perdió, y los beneficios aparecieron antes de que ocurriera la mayor parte de la pérdida de peso. Eso sugiere un efecto vascular o antiinflamatorio directo que corre junto al efecto de la pérdida de peso, aunque el ensayo no se diseñó para separar por completo los dos.
¿Qué encontró el ensayo FLOW sobre la semaglutida y la enfermedad renal?
FLOW encontró una reducción relativa del riesgo del 24% en un resultado compuesto de insuficiencia renal, una caída sostenida y mayor en la función renal, muerte relacionada con el riñón, o muerte cardiovascular, en adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica. El resultado — 18,7% del grupo con semaglutida frente al 23,2% de placebo — fue lo bastante sólido como para que el ensayo se detuviera antes de tiempo por eficacia con un seguimiento medio de 3,4 años, y llevó a una indicación renal aprobada por la FDA para Ozempic en enero de 2025.
¿Qué significa realmente una “reducción relativa del riesgo del 20%”?
Significa que la tasa de eventos del grupo tratado es un 20% más baja que la tasa propia del grupo placebo, no que el riesgo cayó 20 puntos porcentuales. En SELECT, esa reducción relativa del 20% correspondió a una caída absoluta del 8,0% al 6,5% — una diferencia de 1,5 puntos porcentuales a lo largo de aproximadamente 40 meses. Tanto la cifra relativa como la absoluta son correctas; simplemente responden preguntas distintas sobre el mismo resultado.
¿Se consideran SELECT y FLOW evidencia sólida?
Sí. Ambos son ensayos de fase 3 grandes, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con adjudicación independiente de eventos, realizados específicamente para probar resultados clínicos duros en lugar de marcadores sustitutos. Ese es el mismo nivel de evidencia que respalda a la mayoría de las terapias cardiovasculares y renales aprobadas, y ambos ensayos llevaron directamente a indicaciones ampliadas aprobadas por la FDA para la semaglutida.