En bref : Deux essais de résultats de phase 3 ont fait passer le sémaglutide bien au-delà d’une simple histoire de perte de poids. SELECT a recruté 17 604 adultes en surpoids ou obèses avec une maladie cardiaque existante, mais sans diabète, et a trouvé une réduction relative du risque de 20 % pour la crise cardiaque, l’AVC et le décès cardiovasculaire, menant à une extension de l’autorisation FDA en 2024. FLOW a recruté 3 533 adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique et a trouvé une réduction relative du risque de 24 % sur un critère composite rénal et cardiovasculaire, un résultat assez fort pour arrêter l’essai plus tôt. Les deux sont de vastes essais randomisés contrôlés contre placebo qui ont changé ce que le sémaglutide est approuvé à faire. Une réduction relative du risque de 20 % n’est pas une baisse de 20 points sur une page, et la lecture honnête de SELECT est que le bénéfice cardiaque ne suit pas nettement l’ampleur de la perte de poids de chacun.
Deux organes, deux essais, un médicament
Les agonistes du récepteur GLP-1 ont passé leur première décennie étudiés surtout pour la glycémie, puis pour le poids corporel. SELECT et FLOW ont posé une question différente, plus difficile : le sémaglutide prévient-il réellement les choses qui tuent ou handicapent les personnes atteintes de maladie métabolique, pas seulement déplacer un chiffre sur une balance ou un bilan biologique. Les deux essais ont été conçus dès le départ autour de critères cliniques durs plutôt que de marqueurs de substitution, et les deux étaient assez vastes et assez longs pour répondre à cette question avec un vrai poids statistique.
SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity) a testé le sémaglutide 2,4 mg, la dose vendue sous le nom de Wegovy, chez des personnes ayant déjà une maladie cardiovasculaire mais pas de diabète. FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly) a testé le sémaglutide 1,0 mg, la dose vendue sous le nom d’Ozempic, chez des personnes atteintes de diabète de type 2 ayant déjà une maladie rénale chronique. Populations différentes, doses différentes, même molécule sous-jacente, et les deux essais ont répondu oui.
Ce que signifie MACE, et pourquoi « 20 % » n’est pas 20 points
Avant les chiffres, deux termes méritent d’être définis clairement, car la plupart des couverts médiatiques de ces essais les brouillent.
MACE signifie événements cardiovasculaires indésirables majeurs, et dans les deux essais c’est un composite de décès cardiovasculaire, de crise cardiaque non fatale et d’AVC non fatal. Un essai compte combien de personnes dans chaque groupe ont subi l’un de ces trois événements, puis compare les taux.
La réduction relative du risque (RRR) décrit la baisse par rapport au taux propre du groupe placebo, pas une baisse à plat en points de pourcentage. Si 8 personnes sur 100 sous placebo ont un événement, et qu’une RRR de 20 % s’applique, le taux du groupe traité tombe à environ 6,4 sur 100 — une baisse de 1,6 point de pourcentage, pas de 20. Le chiffre relatif est celui qui est répété dans les gros titres parce qu’il paraît plus important, et c’est une façon légitime de décrire un effet de traitement, mais c’est une grandeur différente de la réduction absolue du risque (RAR), qui est l’écart réel en points de pourcentage entre les deux groupes. Les deux chiffres sont réels. Un seul vous indique combien d’événements ont réellement été évités pour 100 personnes traitées.
SELECT : des résultats cardiaques sans diabète dans le tableau
SELECT a recruté des personnes d’au moins 45 ans avec un IMC de 27 ou plus et des antécédents établis de maladie cardiovasculaire — crise cardiaque, AVC ou maladie artérielle périphérique antérieurs — qui n’avaient pas de diabète. Ce dernier détail compte : il a isolé l’effet cardiovasculaire du sémaglutide de tout facteur de confusion lié à l’amélioration de la glycémie, puisque ces participants n’avaient pas de glycémie élevée à améliorer au départ. Dans 41 pays et plus de 800 sites, les participants ont été randomisés 1:1 vers le sémaglutide hebdomadaire 2,4 mg ou un placebo, en plus de leurs soins cardiovasculaires existants.
Le critère principal — délai jusqu’au premier événement MACE — est survenu chez 6,5 % du groupe sémaglutide contre 8,0 % du groupe placebo, un rapport de risque de 0,80. C’est la réduction relative du risque de 20 %, sur un suivi moyen d’environ 40 mois. En mars 2024, la FDA a étendu l’autorisation de Wegovy sur la base de ce résultat, en faisant le premier médicament de gestion du poids également approuvé pour réduire le risque de décès cardiovasculaire, de crise cardiaque et d’AVC chez les adultes avec une maladie cardiovasculaire établie et un surpoids ou une obésité.
FLOW : des résultats rénaux en plus des soins existants du diabète
FLOW a recruté une population entièrement différente : 3 533 adultes qui avaient déjà à la fois un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique, définie par une filtration rénale réduite ou une protéine significative dans les urines. Les participants ont été randomisés vers le sémaglutide 1,0 mg par semaine ou un placebo, ajouté aux soins standards du diabète et du rein.
Le critère principal était un composite d’insuffisance rénale, d’une baisse soutenue de 50 % ou plus du taux de filtration rénale, de décès lié au rein, ou de décès cardiovasculaire. Il est survenu chez 18,7 % du groupe sémaglutide contre 23,2 % du groupe placebo — une réduction relative du risque de 24 %. Le résultat était assez fort pour qu’un comité de surveillance indépendant arrête l’essai plus tôt, à un suivi médian de 3,4 ans, parce que le seuil d’efficacité avait déjà été atteint. Des analyses secondaires ont rapporté une réduction de 18 % des événements cardiovasculaires et une réduction de 20 % de la mortalité toutes causes confondues aux côtés du bénéfice rénal. En janvier 2025, la FDA a approuvé une nouvelle indication pour Ozempic sur la base de FLOW, faisant du sémaglutide le seul médicament GLP-1 approuvé spécifiquement pour réduire le risque d’aggravation de la maladie rénale et de décès cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.
SELECT : MACE (décès CV, IM non fatal, AVC non fatal) chez des adultes avec maladie cardiovasculaire, sans diabète. FLOW : critère composite rénal/CV chez des adultes avec diabète de type 2 et MRC.
S’agit-il simplement de la perte de poids ?
C’est la question honnête, encore partiellement ouverte, et il vaut la peine de résister à l’envie de lui donner une réponse bien nette. Le sémaglutide abaisse le poids, la tension artérielle et les marqueurs inflammatoires tous en même temps, et chacun d’eux pourrait plausiblement expliquer à lui seul moins de crises cardiaques ou un déclin rénal plus lent. L’histoire la plus simple est que moins de poids signifie moins de contrainte sur le cœur et moins de pression sur les unités de filtration des reins, et que le bénéfice n’est en réalité que la perte de poids sous un autre chapeau.
Une analyse prédéfinie de SELECT complique cette histoire. Les chercheurs ont examiné si l’ampleur du bénéfice cardiovasculaire d’un participant suivait la quantité de poids perdue, et ce n’était largement pas le cas — les personnes ayant perdu relativement peu de poids ont quand même vu une baisse significative des événements cardiovasculaires, et le bénéfice est apparu tôt, souvent avant que la majeure partie de la perte de poids n’ait même eu lieu. Ce schéma pointe vers quelque chose qui se produit au niveau de la paroi vasculaire ou de l’inflammation systémique qui n’est pas entièrement expliqué par le chiffre sur la balance — un effet vasculaire ou anti-inflammatoire direct qui s’exerce en parallèle du changement de poids, et non purement en aval de celui-ci.
FLOW ne règle pas la question plus nettement. Le bénéfice rénal du sémaglutide reflète probablement un mélange d’un meilleur contrôle glycémique, d’une tension artérielle plus basse, d’un poids réduit, et d’un effet direct plausible sur les propres structures de filtration du rein, et l’essai n’était pas conçu pour séparer nettement ces fils les uns des autres. Le résumé équitable pour les deux essais : la perte de poids, l’amélioration glycémique et les changements de tension artérielle y contribuent clairement, mais aucun des deux essais ne soutient l’affirmation qu’ils expliquent tout, et aucun n’exclut un véritable effet direct.
Où cela laisse les deux organes
Mis ensemble, SELECT et FLOW signifient que le sémaglutide porte désormais des données de résultats — pas seulement des données de symptômes ou de biomarqueurs — sur trois fronts : poids, cœur et rein. C’est une catégorie de preuve différente de celle que la plupart des médicaments métaboliques accumulent jamais, et c’est en partie pourquoi les régulateurs ont agi sur l’autorisation à deux reprises en moins d’un an d’écart entre les deux résultats. Si vous découvrez ce qu’est réellement le sémaglutide et comment il fonctionne au niveau du récepteur, l’article explicatif qu’est-ce que le sémaglutide est le bon point de départ avant que ces essais de résultats ne prennent tout leur sens. Si vous suivez déjà un protocole de sémaglutide et titrez vers une dose thérapeutique, le guide posologie et titration du sémaglutide couvre le calendrier standard, et le guide gestion des effets secondaires des GLP-1 couvre les nausées et symptômes gastro-intestinaux qui apparaissent pendant cette montée, qui étaient aussi les événements indésirables les plus fréquents rapportés dans SELECT et FLOW.
Deux autres éléments complètent le tableau. Si votre perte de poids s’est stabilisée, c’est une physiologie attendue, pas un signe que le bénéfice cardiovasculaire ou rénal s’est arrêté — voir l’article plateau de perte de poids sous GLP-1 pour comprendre pourquoi les blocages surviennent et quoi faire. Et si vous pesez le sémaglutide face aux molécules agonistes doubles et triples plus récentes, la comparaison sémaglutide vs tirzépatide vs rétatrutide détaille comment elles se comparent, même s’il vaut la peine de noter qu’à ce jour, le sémaglutide est la molécule GLP-1 avec le dossier d’essais de résultats le plus profond spécifiquement sur les critères cardiaques et rénaux.
Questions fréquentes
Quelle est la différence entre SELECT et FLOW ?
SELECT a testé le sémaglutide 2,4 mg chez 17 604 adultes avec une maladie cardiovasculaire existante et un surpoids ou une obésité, mais sans diabète, mesurant la crise cardiaque, l’AVC et le décès cardiovasculaire. FLOW a testé le sémaglutide 1,0 mg chez 3 533 adultes qui avaient déjà à la fois un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique, mesurant un composite d’insuffisance rénale, de déclin de la fonction rénale et de décès. Ils ont étudié des populations différentes et des doses différentes du même médicament, mais les deux ont utilisé des critères cliniques durs plutôt que des marqueurs biologiques de substitution.
Le sémaglutide réduit-il le risque de crise cardiaque et d’AVC ?
Dans SELECT, le sémaglutide 2,4 mg a réduit le taux combiné de décès cardiovasculaire, de crise cardiaque non fatale et d’AVC non fatal de 20 % par rapport au placebo, avec des taux d’événements de 6,5 % contre 8,0 % sur environ 40 mois. Ce résultat a conduit la FDA à étendre l’autorisation de Wegovy en mars 2024 spécifiquement pour la réduction du risque cardiovasculaire chez les adultes avec une maladie cardiaque établie et un surpoids ou une obésité.
Le bénéfice cardiovasculaire du sémaglutide dans SELECT venait-il seulement de la perte de poids ?
Pas entièrement, et c’est une question qui reste réellement en cours d’élucidation. Une analyse prédéfinie a trouvé que l’ampleur du bénéfice cardiovasculaire d’un participant ne suivait pas de près la quantité de poids perdue, et les bénéfices sont apparus plus tôt que la majeure partie de la perte de poids. Cela suggère un effet vasculaire ou anti-inflammatoire direct s’exerçant aux côtés de l’effet de perte de poids, même si l’essai n’était pas conçu pour séparer entièrement les deux.
Qu’a trouvé l’essai FLOW sur le sémaglutide et la maladie rénale ?
FLOW a trouvé une réduction relative du risque de 24 % sur un critère composite d’insuffisance rénale, d’une baisse majeure soutenue de la fonction rénale, de décès lié au rein, ou de décès cardiovasculaire, chez des adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique. Le résultat — 18,7 % du groupe sémaglutide contre 23,2 % du placebo — était assez fort pour que l’essai soit arrêté plus tôt pour efficacité à un suivi médian de 3,4 ans, et il a conduit à une indication rénale approuvée par la FDA pour Ozempic en janvier 2025.
Que signifie réellement une « réduction relative du risque de 20 % » ?
Cela signifie que le taux d’événements du groupe traité est 20 % plus bas que le taux propre du groupe placebo, pas que le risque a chuté de 20 points de pourcentage. Dans SELECT, cette réduction relative de 20 % correspondait à une baisse absolue de 8,0 % à 6,5 % — une différence de 1,5 point de pourcentage sur environ 40 mois. Les chiffres relatif et absolu sont tous deux exacts ; ils répondent simplement à des questions différentes sur le même résultat.
SELECT et FLOW sont-ils considérés comme des preuves solides ?
Oui. Les deux sont de vastes essais de phase 3 randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, avec adjudication indépendante des événements, menés spécifiquement pour tester des critères cliniques durs plutôt que des marqueurs de substitution. C’est le même niveau de preuve qui soutient la plupart des thérapies cardiovasculaires et rénales approuvées, et les deux essais ont directement conduit à des indications approuvées par la FDA élargies pour le sémaglutide.