En bref : Le GLP-1 n’est pas la seule hormone qui signale au cerveau qu’un repas est terminé. L’amyline, libérée avec l’insuline par le pancréas, emprunte une voie de satiété distincte via l’area postrema, et c’est pourquoi tous les grands laboratoires du médicament anti-obésité ont désormais un analogue de l’amyline en développement clinique. Le pramlintide a démontré cette biologie il y a des décennies, mais exigeait des injections constantes. La cagrilintide l’a rendue hebdomadaire et l’a associée au sémaglutide sous le nom de CagriSema. Le petrelintide poursuit l’amyline seule, avec des premiers signes d’une tolérance inhabituellement nette. Le zenagamtide (anciennement amycretin) évite entièrement la co-formulation et intègre les deux fonctions — GLP-1 et amyline — dans une seule molécule. Aucun des trois plus récents n’est encore approuvé.
Qu’est-ce que l’amyline, au juste ?
L’amyline, aussi appelée polypeptide amyloïde des îlots (IAPP), est une hormone de 37 acides aminés sécrétée par les mêmes cellules bêta pancréatiques qui produisent l’insuline — et libérée au même moment, dans un rapport d’environ 1:100 par rapport à celle-ci. Chaque fois qu’un repas déclenche une pulsation d’insuline, l’amyline l’accompagne.
Une fois en circulation, l’amyline accomplit trois actions déterminantes pour le poids et le contrôle glycémique :
- Ralentit la vidange gastrique, prolongeant le temps que passe un repas dans l’estomac.
- Supprime le glucagon postprandial, atténuant la tendance du foie à déverser du glucose supplémentaire dans le sang juste après un repas.
- Stimule la satiété au niveau central, en grande partie via l’area postrema, un organe circumventriculaire du tronc cérébral situé hors de la barrière hémato-encéphalique. Cet emplacement compte sur le plan mécanistique : il donne à un peptide circulant un accès direct aux circuits de satiété et de nausée du tronc cérébral sans avoir à traverser la barrière, et il alimente aussi les circuits hypothalamiques de l’appétit.
L’amyline n’agit pas via son propre récepteur codé par un gène dédié. Elle signale plutôt via le récepteur de la calcitonine (CTR) associé à une protéine modifiant l’activité du récepteur (RAMP) — des combinaisons qui produisent les sous-types de récepteurs AMY1, AMY2 et AMY3. Cette architecture à récepteur partagé explique pourquoi la cagrilintide et ses apparentées sont souvent décrites dans la littérature pharmacologique comme des agonistes doubles des récepteurs amyline/calcitonine plutôt que des mimétiques « purs » de l’amyline.
Une voie de satiété qui ne chevauche pas le GLP-1
Les agonistes du récepteur GLP-1 comme le sémaglutide agissent via le système des incrétines — une voie intestin-cerveau liée à la détection des nutriments après un repas. L’amyline fonctionne sur un système de récepteurs structurellement distinct qui converge par endroits vers certains des mêmes circuits hypothalamiques et du tronc cérébral en aval, sans être le même signal.
Cette non-redondance constitue tout l’argument mécanistique en faveur de l’empilement des deux voies, ce que le CagriSema et le zenagamtide font précisément, chacun à sa manière — voir notre analyse approfondie sur ce qu’est le CagriSema pour comprendre comment une combinaison à deux molécules traduit cette logique.
C’est aussi la source d’une affirmation qui mérite d’être interrogée plutôt que simplement répétée : que l’agonisme de l’amyline est mieux toléré que l’agonisme des incrétines. Les données disponibles vont dans ce sens — les données de phase 2 ZUPREME-1 de Zealand Pharma pour le petrelintide ont rapporté des vomissements chez environ 3 % des participants contre 6,2 % sous placebo, un profil remarquablement net pour cette classe de médicaments — mais il s’agit d’une lecture contrôlée contre placebo au sein d’un seul essai, pas d’une comparaison directe face à un GLP-1, et les cohortes de participants ainsi que les durées diffèrent encore selon les essais sur l’amyline. La « tolérance proche du placebo » est le cadrage du promoteur ; il faut la considérer comme un signal encourageant dans un jeu de données encore mince, pas comme une propriété établie du mécanisme.
Quatre composés, trois philosophies de conception
La façon la plus utile de classer le domaine de l’amyline n’est pas par entreprise — c’est par le nombre de molécules qui font le travail.
| Composé | Molécule(s) | Mécanisme | Statut (mi-2026) |
|---|---|---|---|
| Pramlintide | Peptide unique, analogue de l’amyline | Agoniste des récepteurs amyline/calcitonine | Approuvé par la FDA (2005) pour le diabète ; action brève, administré aux repas |
| Cagrilintide | Peptide unique, analogue de l’amyline (étudié seul et co-formulé avec le sémaglutide) | Agoniste des récepteurs amyline/calcitonine (DACRA) | En développement ; programme de phase 3 CagriSema (REDEFINE) |
| Petrelintide | Peptide unique, amyline seule | Agoniste des récepteurs amyline/calcitonine | Phase 2 achevée (ZUPREME-1) ; phase 3 annoncée en avril 2026, lancement prévu au S2 2026 |
| Zenagamtide (amycretin) | Peptide unimoléculaire unique de 68 acides aminés | Co-agoniste des récepteurs GLP-1 et amyline, une seule molécule | Phase 2 achevée dans le diabète de type 2 ; phase 3 prévue au S2 2026 |
Pramlintide : le cas d’école
Le pramlintide (commercialisé sous le nom de Symlin) est le composé qui a démontré que la biologie de l’amyline fonctionne chez l’humain, et il l’a fait il y a plus de deux décennies. Il est approuvé pour une utilisation aux côtés de l’insuline dans le diabète, et il ralentit véritablement la vidange gastrique et atténue la glycémie postprandiale comme le prédit le mécanisme. Le hic, c’est la pharmacocinétique : la demi-vie courte de l’amyline native se retrouve dans le pramlintide, qui doit être injecté avant les repas — jusqu’à trois fois par jour. Cette contrainte de dosage explique précisément pourquoi le pramlintide n’est jamais devenu un pilier de la gestion pondérale malgré la validation de la voie, et c’est la raison pour laquelle chaque composé qui a suivi a été conçu avant tout pour la durée d’action.
Cagrilintide : faire durer l’amyline une semaine
La cagrilintide a repris la biologie validée par le pramlintide et l’a reconstruite pour une administration hebdomadaire, via la même approche d’acylation par acide gras qui a prolongé la demi-vie du sémaglutide. Elle est étudiée à la fois comme analogue de l’amyline autonome et — plus notablement — co-formulée avec le sémaglutide sous le nom de CagriSema, la combinaison à deux molécules de Novo Nordisk désormais en phase 3. Pour le mécanisme complet et l’historique des essais, voir ce qu’est la cagrilintide et l’aperçu du CagriSema.
Petrelintide : l’amyline, et seulement l’amyline
Le petrelintide, développé par Zealand Pharma avec Roche comme partenaire de co-développement, est le test le plus net de la monothérapie de l’amyline à action prolongée et administration hebdomadaire — sans aucune composante GLP-1. L’essai de phase 2 ZUPREME-1 a rapporté environ 10,7 % de perte de poids moyenne à la semaine 42, contre environ 1,7 % sous placebo, avec ce taux de vomissements notablement bas. Zealand et Roche ont annoncé le 29 avril 2026 qu’ils feraient avancer le petrelintide en phase 3, avec un lancement prévu au second semestre 2026 — les données de phase 2 sont en main, la phase 3 n’a pas encore débuté. Plus de détails dans notre guide dédié au petrelintide.
Zenagamtide : un peptide, deux récepteurs
Le zenagamtide — l’amycretin de Novo Nordisk rebaptisé — emprunte le chemin d’ingénierie opposé à celui du CagriSema. Plutôt que de co-formuler deux peptides, il s’agit d’une chaîne unique de 68 acides aminés comportant un segment agoniste du récepteur GLP-1 et un segment agoniste du récepteur de l’amyline, reliés par un court lieur glycine/acide glutamique, acylée par un acide gras pour la liaison à l’albumine et stabilisée contre la dégradation par la DPP-4. Une molécule, deux cibles, par conception plutôt que par mélange de deux médicaments dans un flacon.
Lors de l’ADA 2026, Novo Nordisk a rapporté des données de phase 2 chez des adultes atteints de diabète de type 2 : jusqu’à 14,6 % de perte de poids moyenne à 36 semaines à la dose la plus élevée étudiée, contre environ 2,1 % sous placebo, avec des réductions d’A1C allant jusqu’à 1,71 point de pourcentage. Le développement de phase 3 doit débuter au second semestre 2026. Voir le guide sur le zenagamtide pour le détail complet des essais.
Essais, durées et populations différents — pas une comparaison directe. Les chiffres du petrelintide et de la cagrilintide seule proviennent d'adultes en surpoids/obèses ; le chiffre du zenagamtide provient d'adultes atteints de diabète de type 2, une population qui montre généralement une réponse de perte de poids atténuée.
Pourquoi tous les fabricants de GLP-1 courent après l’amyline
Il suffit de regarder le pipeline actuel de l’obésité pour voir le schéma se dégager : toute entreprise disposant d’un actif GLP-1 de premier plan mène désormais aussi un programme sur l’amyline, soit sous forme de combinaison associée, soit intégrée dans une seule molécule. La logique est simple une fois que l’on sépare les deux systèmes hormonaux comme le fait cet article — le GLP-1 seul a un plafond, et une voie de satiété véritablement non redondante est l’un des rares moyens crédibles de le dépasser sans simplement augmenter la dose d’incrétine et sa charge digestive. Reste la question de conception actuellement en jeu dans le domaine : cela se traduira-t-il par une combinaison à deux molécules comme le CagriSema, un co-agoniste à une seule molécule comme le zenagamtide, ou l’amyline en solo comme le petrelintide. Pour situer ces candidats parmi les incrétines multi-agonistes et les autres candidats émergents, voir l’aperçu des peptides amaigrissants de nouvelle génération ; pour le volet incrétine de la comparaison, notre présentation du sémaglutide couvre le mécanisme GLP-1 que ces composés de l’amyline sont conçus pour compléter.
Questions fréquentes
Qu’est-ce que l’amyline et en quoi diffère-t-elle du GLP-1 ?
L’amyline est une hormone de 37 acides aminés co-libérée avec l’insuline par les cellules bêta pancréatiques ; elle ralentit la vidange gastrique, supprime le glucagon après les repas, et stimule la satiété principalement via l’area postrema. Le GLP-1 est une hormone incrétine distincte agissant via son propre système de récepteurs. Les deux convergent vers des circuits cérébraux qui se chevauchent, mais signalent via des récepteurs structurellement distincts, ce qui explique pourquoi les chercheurs les considèrent comme des voies complémentaires plutôt que redondantes.
Quelle est la vraie différence entre le CagriSema et le zenagamtide ?
Le CagriSema est constitué de deux molécules — la cagrilintide et le sémaglutide — combinées dans une seule formulation. Le zenagamtide est un peptide unique de 68 acides aminés conçu pour activer à lui seul à la fois le récepteur du GLP-1 et le récepteur de l’amyline. Les deux ciblent les mêmes deux voies ; ils y parviennent simplement par des architectures moléculaires différentes.
Le petrelintide est-il la même chose que la cagrilintide ?
Non. Les deux sont des analogues de l’amyline à action prolongée, mais le petrelintide est développé par Zealand Pharma avec Roche et étudié strictement en monothérapie d’amyline, tandis que la cagrilintide est une molécule de Novo Nordisk étudiée à la fois seule et — plus notablement — co-formulée avec le sémaglutide sous le nom de CagriSema.
Le petrelintide ou le zenagamtide ont-ils été approuvés ?
Non, aucun des deux n’est approuvé nulle part à ce jour. Le petrelintide a achevé la phase 2 (ZUPREME-1) et la phase 3 a été annoncée en avril 2026 avec un lancement prévu au second semestre 2026. Le zenagamtide a achevé la phase 2 dans le diabète de type 2, avec une phase 3 également prévue pour le second semestre 2026.
Pourquoi le pramlintide n’est-il jamais devenu un médicament amaigrissant majeur ?
Le pramlintide a prouvé que l’agonisme de l’amyline fonctionne chez l’humain, mais sa demi-vie courte impliquait des injections avant les repas, jusqu’à trois fois par jour. Cette contrainte de dosage — et non un manque d’efficacité — explique pourquoi le domaine a attendu une ingénierie à action prolongée, d’abord avec la cagrilintide puis avec le petrelintide et le zenagamtide, avant que l’amyline ne devienne un candidat sérieux pour la gestion du poids.
L’agonisme de l’amyline est-il vraiment mieux toléré que l’agonisme du GLP-1 ?
Les premières données vont dans ce sens — l’essai ZUPREME-1 du petrelintide a rapporté un taux de vomissements notablement bas, proche du placebo — mais il s’agit d’une comparaison au sein d’un seul essai, contrôlée contre placebo, pas d’une confrontation directe face à un médicament GLP-1. C’est un signal prometteur à surveiller jusqu’en phase 3, pas un fait établi sur le mécanisme.