En bref : Le sémaglutide est désormais le premier médicament approuvé pour la MASH, la maladie du foie gras autrefois appelée NASH. Dans l’essai de phase 3 ESSENCE, 62,9 % des patients ont atteint la résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose, contre 34,3 % sous placebo, et la FDA a accordé une approbation accélérée en août 2025 sur la base de ces données. Le tirzépatide (SYNERGY-NASH) et le survodutide (agoniste double GLP-1/glucagon de Boehringer) ont affiché des chiffres de phase 2 encore plus élevés, jusqu’à 73,3 % et 83,0 % respectivement, et la composante récepteur du glucagon que ces deux médicaments partagent est la question ouverte la plus intéressante du domaine : agit-elle directement sur le foie, en plus de la perte de poids.
Ce qu’est réellement la MASH
MASH signifie stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis). C’est le nom actuel d’une maladie que la plupart des gens connaissent encore sous le nom de NASH (stéatohépatite non alcoolique) ; le domaine l’a rebaptisée il y a quelques années pour relier plus explicitement la maladie à ses moteurs métaboliques, plutôt que de la définir par ce qu’elle n’est pas. La biologie sous-jacente n’a pas changé, seule l’étiquette a évolué.
La MASH se développe par stades. Elle commence par une simple accumulation de graisse dans le foie, ce qui en soi est courant et souvent sans conséquence. La MASH survient lorsque cette graisse s’accompagne d’inflammation et de lésions cellulaires, et la combinaison commence à cicatriser le foie avec le temps. Cette cicatrisation s’appelle la fibrose, et elle est classée sur une échelle que rapporte chaque essai de ce domaine :
F0 et F1 sont les stades les plus précoces, où le foie reste largement fonctionnel et la cicatrisation limitée. F2 et F3 sont les stades où les essais ci-dessous concentrent leur recrutement, car c’est la fenêtre où la fibrose est suffisamment avancée pour compter cliniquement mais où le foie n’a pas encore basculé vers la cirrhose. F4, la cirrhose, est un état pathologique différent avec ses propres programmes d’essais et généralement exclu de ces études. La raison pour laquelle les laboratoires pharmaceutiques se soucient autant du stade F2-F3 est simple : le stade de fibrose est le meilleur prédicteur unique du risque qu’une personne atteinte de maladie du foie gras développe une insuffisance hépatique, ait besoin d’une transplantation, ou décède d’une cause liée au foie. Inverser la fibrose à ce stade, ou au moins arrêter sa progression, est l’objectif clinique réel derrière chaque pourcentage de cet article.
Le sémaglutide et l’essai ESSENCE
ESSENCE est l’essai de phase 3 qui a permis l’approbation du sémaglutide. Il a randomisé 1 197 adultes atteints de MASH confirmée par biopsie et de fibrose F2-F3, selon un ratio 2:1, vers le sémaglutide hebdomadaire à 2,4 mg ou un placebo, avec une analyse intermédiaire prévue à la semaine 72 chez les 800 premiers patients recrutés. L’essai lui-même s’étend sur 240 semaines au total ; c’est l’analyse intermédiaire qui a soutenu l’approbation.
À la semaine 72, 62,9 % des 534 patients sous sémaglutide ont atteint la résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose, contre 34,3 % des 266 patients sous placebo. Une deuxième mesure, l’amélioration de la fibrose sans aggravation de la stéatohépatite, a été atteinte par 36,8 % sous sémaglutide contre 22,4 % sous placebo. Et le critère combiné auquel concepteurs d’essais et régulateurs accordent le plus d’importance, la résolution de la stéatohépatite associée à une amélioration de la fibrose chez le même patient, a été atteint par 32,7 % sous sémaglutide contre 16,1 % sous placebo. La perte de poids moyenne dans l’essai était de 10,5 % sous sémaglutide contre 2,0 % sous placebo, publiée dans le New England Journal of Medicine en avril 2025.
La FDA a accordé au sémaglutide (Wegovy) une approbation accélérée pour la MASH non cirrhotique avec fibrose modérée à avancée (F2-F3) en août 2025, en faisant le premier médicament approuvé spécifiquement pour cette maladie. L’approbation accélérée signifie que l’agence a accepté les résultats de l’histologie hépatique comme substitut raisonnable d’un critère à plus long terme, un essai de confirmation, ESSENCE Partie 2, étant toujours en cours pour montrer que le sémaglutide réduit réellement les événements cliniques hépatiques comme la décompensation ou la transplantation. Ce résultat est attendu vers 2029. Il vaut la peine de le dire clairement : c’est une véritable approbation fondée sur un essai de phase 3 vaste, randomisé et confirmé par biopsie, pas un signal préliminaire. Les données de confirmation sont une formalité de la voie accélérée, pas un astérisque sur l’efficacité du médicament.
Tirzépatide : SYNERGY-NASH, phase 2
Les données hépatiques du tirzépatide proviennent de SYNERGY-NASH, un essai de phase 2 qui a randomisé 190 adultes atteints de MASH confirmée par biopsie et de fibrose F2-F3 vers le tirzépatide à 5 mg, 10 mg, 15 mg, ou un placebo pendant 52 semaines. À la dose de 15 mg, 73,3 % des participants ont atteint l’absence de MASH sans aggravation de la fibrose, contre 13,2 % sous placebo. Sur le plan de la fibrose, 54,2 % du groupe 15 mg ont atteint au moins une amélioration d’un stade de la fibrose sans aggravation de la MASH, contre 32,8 % sous placebo. Les deux résultats étaient statistiquement significatifs et ont satisfait les critères principal et secondaire clé de l’essai.
Ce sont des données de phase 2, sensiblement plus petites et plus courtes qu’ESSENCE, et le tirzépatide ne bénéficie pas actuellement d’une approbation pour la MASH. Mais l’ampleur du taux de résolution, plus de sept patients sur dix à la dose la plus élevée, est le type de chiffre qui a tendance à justifier un programme de phase 3, et cela place le profil hépatique du tirzépatide dans la même conversation que celui du sémaglutide malgré un mécanisme différent (double agonisme GLP-1/GIP contre GLP-1 seul).
Survodutide : un agoniste double de phase 2 avec un chiffre encore plus élevé
Le survodutide, l’agoniste double GLP-1/glucagon de Boehringer Ingelheim, a affiché le chiffre phare le plus élevé des trois. Dans son essai de phase 2 sur la MASH, recrutant des patients sur les stades de fibrose F1 à F3 pendant 48 semaines, jusqu’à 83,0 % des participants sous survodutide ont atteint une amélioration statistiquement significative de la MASH, contre 18,2 % sous placebo. Dans le même essai, jusqu’à 52,3 % des participants sur l’ensemble F1-F3 ont montré une amélioration de la fibrose sans aggravation de la MASH, et dans le sous-groupe F2-F3 spécifiquement, ce taux d’amélioration de la fibrose a atteint 64,5 %. Le survodutide a depuis reçu la désignation Fast Track de la FDA pour la MASH avec fibrose, et Boehringer a fait progresser le composé en phase 3.
Le survodutide est couvert plus en détail, y compris ses données d’essais sur l’obésité et sa comparaison avec un agoniste double similaire, dans notre comparaison survodutide vs mazdutide.
Trois essais différents, phases, populations et critères — pas une comparaison directe. Sémaglutide : ESSENCE phase 3, 72 sem. Tirzépatide : SYNERGY-NASH phase 2, 15 mg, 52 sem. Survodutide : phase 2, dose la plus élevée, 48 sem.
Les critères ne sont pas non plus identiques d’un essai à l’autre. Le chiffre phare du sémaglutide est la « résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose », celui du tirzépatide est l’« absence de MASH sans aggravation de la fibrose », et celui du survodutide est une « amélioration significative de la MASH » plus large. Ce sont des définitions étroitement liées mais non interchangeables, ce qui est une raison de plus de lire le graphique ci-dessus comme trois histoires distinctes plutôt que comme un classement.
Pourquoi le foie pourrait dépendre du glucagon, pas seulement de la perte de poids
Voici la question mécanistique qui rend ce domaine plus intéressant qu’une nouvelle série d’essais sur la perte de poids. Chaque médicament GLP-1 réduit indirectement la graisse hépatique, simplement en produisant une perte de poids : moins de masse grasse globale signifie généralement moins de graisse stockée dans le foie. Cela seul explique une part significative de l’amélioration histologique observée avec le sémaglutide et le tirzépatide.
Mais le survodutide n’est pas un médicament purement GLP-1. Il active aussi le récepteur du glucagon, et la signalisation du récepteur du glucagon est comprise comme augmentant directement l’oxydation des graisses hépatiques, le propre processus du foie pour brûler les graisses stockées, indépendamment de la quantité de poids perdue globalement par le patient. C’est le raisonnement mécanistique expliquant pourquoi les agonistes doubles comme le survodutide, et les agonistes triples comme le rétatrutide (qui ajoute une activité sur le récepteur GIP au mélange), sont si étroitement surveillés pour leurs effets spécifiques au foie. Si l’activation du récepteur du glucagon accomplit un travail réel et additif sur le foie plutôt que de simplement profiter de la perte de poids, les agonistes doubles et triples pourraient finir par surpasser les médicaments GLP-1 à cible unique sur l’histologie hépatique par une marge plus large que ne le prédiraient leurs seuls chiffres relatifs de perte de poids.
Le rétatrutide, l’agoniste triple GLP-1/GIP/glucagon couvert dans notre article explicatif qu’est-ce que le rétatrutide, se trouve dans la même catégorie théorique que le survodutide sur cette question, bien que ses données d’essais spécifiques au foie soient à un stade plus précoce que celles des deux médicaments discutés ci-dessus.
Où en est la chronologie
- 1
2024
SYNERGY-NASH phase 2 du tirzépatide et phase 2 du survodutide publient toutes deux leurs résultats.
- 2
Avril 2025
Résultats intermédiaires de la phase 3 ESSENCE (sémaglutide) publiés dans le New England Journal of Medicine.
- 3
Août 2025
La FDA accorde au sémaglutide une approbation accélérée pour la MASH non cirrhotique avec fibrose F2-F3, la première approbation pour cette maladie.
- 4
~2029
Résultats attendus de l'essai de confirmation ESSENCE Partie 2 sur les événements cliniques liés au foie.
Le sémaglutide est, à ce jour, le seul des trois médicaments discutés ici à bénéficier d’une approbation effective. Le tirzépatide et le survodutide disposent tous deux de données de phase 2 suffisamment solides pour justifier des programmes de phase 3, et les deux sont suivis en vue de cette prochaine étape. Si vous voulez une vue d’ensemble sur la façon dont ces trois médicaments (et le rétatrutide) se comparent sur la perte de poids en général, pas seulement sur les résultats hépatiques, notre comparaison GLP-1, tirzépatide et rétatrutide présente le tableau complet, et les articles explicatifs qu’est-ce que le sémaglutide et qu’est-ce que le tirzépatide couvrent le mécanisme de chaque médicament depuis la base pour quiconque souhaite d’abord ces fondations.
Questions fréquentes
Qu’est-ce que la MASH et en quoi diffère-t-elle de la NASH ?
La MASH (stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique) est le nom actuel de la maladie auparavant appelée NASH (stéatohépatite non alcoolique). Le changement de nom reflète une volonté de définir la maladie par ses moteurs métaboliques plutôt que par ce qu’elle exclut. La biologie sous-jacente, accumulation de graisse plus inflammation plus cicatrisation hépatique, est la même affection sous les deux noms.
Le sémaglutide est-il réellement approuvé pour la maladie du foie gras ?
Oui. La FDA a accordé au sémaglutide (Wegovy) une approbation accélérée en août 2025 pour la MASH non cirrhotique avec fibrose modérée à avancée (stades F2-F3), sur la base de l’essai de phase 3 ESSENCE. C’est le premier médicament approuvé spécifiquement pour cette maladie. Un essai de confirmation suivant les résultats hépatiques à plus long terme est attendu vers 2029, ce qui est une exigence standard de la voie d’approbation accélérée plutôt qu’un signe que les données actuelles seraient préliminaires.
Dans quelle mesure le sémaglutide a-t-il amélioré la maladie du foie gras dans l’essai ESSENCE ?
À 72 semaines, 62,9 % des patients sous sémaglutide ont atteint la résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose, contre 34,3 % sous placebo. Un critère combiné, résolution plus amélioration de la fibrose chez le même patient, a été atteint par 32,7 % sous sémaglutide contre 16,1 % sous placebo, aux côtés d’une perte de poids moyenne de 10,5 %.
Le tirzépatide et le survodutide sont-ils approuvés pour la MASH ?
Non, pas encore. Les deux disposent de données de phase 2, l’essai SYNERGY-NASH pour le tirzépatide et le programme de phase 2 sur la MASH pour le survodutide, montrant des taux de résolution ou d’amélioration de 73,3 % et jusqu’à 83,0 % respectivement par rapport à leurs propres bras placebo. Les deux en sont à un stade plus précoce du développement que le sémaglutide et sont avancés vers des programmes de phase 3 plutôt qu’actuellement approuvés pour cette indication.
Pourquoi le récepteur du glucagon compte-t-il spécifiquement pour la graisse hépatique ?
L’activation du récepteur GLP-1 aide le foie indirectement, principalement via la perte de poids globale. Le récepteur du glucagon, que le survodutide et le rétatrutide activent également, est compris comme augmentant directement l’oxydation des graisses hépatiques, le propre processus de combustion des graisses du foie, indépendamment du changement de poids corporel total. C’est la théorie de travail expliquant pourquoi les agonistes doubles et triples suscitent un intérêt particulier pour les résultats spécifiques au foie, bien que cela n’ait pas encore été isolé de l’effet de perte de poids dans un essai humain.
Peut-on comparer directement ces résultats d’essais pour classer les trois médicaments ?
Pas de manière fiable. Les trois essais diffèrent par la phase, la durée, les critères d’inclusion selon le stade de fibrose, la dose, et le critère histologique exact mesuré, résolution contre absence de MASH contre amélioration significative. Les pourcentages sont utiles pour voir la direction et l’ampleur de l’effet de chaque médicament par rapport à son propre bras placebo, mais ils ne constituent pas une preuve comparative directe de quel médicament est le plus performant dans la même population.