TL;DR: Semaglutide is nu het eerste goedgekeurde geneesmiddel voor MASH, de leverziekte die vroeger NASH heette. In de fase 3-trial ESSENCE bereikte 62,9% van de patiënten resolutie van steatohepatitis zonder verergering van fibrose, tegenover 34,3% bij placebo, en de FDA verleende in augustus 2025 versnelde goedkeuring op basis van die data. Tirzepatide (SYNERGY-NASH) en survodutide (Boehringers dubbele GLP-1/glucagon-agonist) noteerden nog grotere fase 2-cijfers, tot 73,3% en 83,0% respectievelijk, en het glucagon-receptordeel dat deze twee middelen delen is de interessantste openstaande vraag in het veld: werkt het rechtstreeks op de lever, bovenop gewichtsverlies.
Wat MASH precies is
MASH staat voor metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Het is de huidige naam voor een ziekte die de meeste mensen nog kennen als NASH (non-alcoholic steatohepatitis); het veld hernoemde de aandoening een paar jaar geleden om de ziekte explicieter te koppelen aan de metabole aandrijvers erachter, in plaats van haar te definiëren door wat ze niet is. De onderliggende biologie veranderde niet, alleen het label.
MASH ontwikkelt zich in stadia. Het begint als eenvoudige vetophoping in de lever, wat op zichzelf vaak onschuldig en veelvoorkomend is. MASH is wat er gebeurt wanneer dat vet gepaard gaat met ontsteking en celschade, en de combinatie na verloop van tijd de lever begint te verlittekenen. Die verlittekening heet fibrose, en wordt ingedeeld op een schaal waartegen elke trial in dit veld rapporteert:
F0 en F1 zijn de vroegste stadia, waarin de lever nog grotendeels functioneel is en de verlittekening beperkt is. F2 en F3 zijn waar de trials hieronder hun inclusie concentreren, omdat dit het venster is waarin fibrose klinisch voldoende gevorderd is om ertoe te doen, maar de lever de grens naar cirrose nog niet is overgegaan. F4, cirrose, is een andere ziektestatus met eigen trialprogramma’s en wordt doorgaans uitgesloten van deze studies. De reden waarom farmaceutische bedrijven zoveel om F2-F3 geven, is eenvoudig: fibrosestadium is de beste voorspeller of iemand met leververvetting uiteindelijk leverfalen ontwikkelt, een transplantatie nodig heeft, of overlijdt aan een leverklacht. Fibrose in dit stadium terugdraaien, of op zijn minst de progressie stoppen, is het eigenlijke klinische doel achter elk percentage in dit artikel.
Semaglutide en de ESSENCE-trial
ESSENCE is de fase 3-trial die semaglutide zijn goedkeuring bezorgde. Het randomiseerde 1.197 volwassenen met biopsiebevestigde MASH en F2-F3-fibrose, in verhouding 2:1, naar eenmaal wekelijks semaglutide 2,4 mg of placebo, met een geplande tussentijdse analyse in week 72 bij de eerste 800 ingeschreven patiënten. De trial zelf loopt in totaal 240 weken; de tussentijdse analyse is wat de goedkeuring ondersteunde.
In week 72 bereikte 62,9% van de 534 patiënten op semaglutide resolutie van steatohepatitis zonder verergering van fibrose, tegenover 34,3% van de 266 patiënten op placebo. Een tweede maat, fibroseverbetering zonder verergering van steatohepatitis, werd bereikt door 36,8% op semaglutide tegenover 22,4% op placebo. En het gecombineerde eindpunt waar zowel trialontwerpers als toezichthouders het meest om geven, resolutie van steatohepatitis samen met fibroseverbetering bij dezelfde patiënt, werd behaald door 32,7% op semaglutide tegenover 16,1% op placebo. Het gemiddelde gewichtsverlies in de trial bedroeg 10,5% op semaglutide tegenover 2,0% op placebo, gepubliceerd in de New England Journal of Medicine in april 2025.
De FDA verleende semaglutide (Wegovy) in augustus 2025 versnelde goedkeuring voor niet-cirrotische MASH met matige tot gevorderde fibrose (F2-F3), waarmee het het eerste geneesmiddel werd dat specifiek voor deze ziekte werd goedgekeurd. Versnelde goedkeuring betekent dat het agentschap de leverhistologieresultaten accepteerde als redelijke vervanger voor een langetermijnuitkomst, met een bevestigende trial, ESSENCE Part 2, die nog loopt om aan te tonen dat semaglutide daadwerkelijk levergerelateerde klinische gebeurtenissen zoals decompensatie of transplantatie vermindert. Die uitkomst wordt rond 2029 verwacht. Het is de moeite waard om het duidelijk te zeggen: dit is een echte goedkeuring op basis van een grote, gerandomiseerde, biopsiebevestigde fase 3-trial, geen voorlopig signaal. De bevestigende data is een formaliteit van het versnelde traject, geen kanttekening bij of het middel werkt.
Tirzepatide: SYNERGY-NASH, fase 2
De leverdata van tirzepatide komt uit SYNERGY-NASH, een fase 2-trial die 190 volwassenen met biopsiebevestigde MASH en F2-F3-fibrose randomiseerde naar tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg, of placebo gedurende 52 weken. Bij de dosis van 15 mg bereikte 73,3% van de deelnemers afwezigheid van MASH zonder verergering van fibrose, tegenover 13,2% bij placebo. Aan de fibrosekant bereikte 54,2% van de groep met 15 mg minstens een verbetering van 1 stadium in fibrose zonder verergering van MASH, tegenover 32,8% bij placebo. Beide waren statistisch significant en behaalden het primaire en het belangrijke secundaire eindpunt van de trial.
Dit zijn fase 2-data, aanzienlijk kleiner en korter dan ESSENCE, en tirzepatide heeft momenteel geen MASH-goedkeuring. Maar de omvang van het resolutiepercentage, meer dan zeven op de tien patiënten bij de hoogste dosis, is het soort cijfer dat doorgaans een fase 3-programma rechtvaardigt, en het plaatst het leverprofiel van tirzepatide in hetzelfde gesprek als dat van semaglutide, ondanks het andere werkingsmechanisme (dubbele GLP-1/GIP-agonisme tegenover alleen GLP-1).
Survodutide: een fase 2-dubbelagonist met een nog groter cijfer
Survodutide, de dubbele GLP-1/glucagon-agonist van Boehringer Ingelheim, noteerde het grootste headlinecijfer van de drie. In zijn fase 2-MASH-trial, waarin patiënten over fibrosestadia F1 tot en met F3 werden ingeschreven gedurende 48 weken, bereikte tot 83,0% van de deelnemers op survodutide een statistisch significante verbetering in MASH, tegenover 18,2% bij placebo. In diezelfde trial toonde tot 52,3% van de deelnemers over F1-F3 fibroseverbetering zonder verergering van MASH, en in de specifieke subgroep F2-F3 bereikte dat fibroseverbeteringspercentage 64,5%. Survodutide heeft sindsdien FDA Fast Track-aanwijzing gekregen voor MASH met fibrose, en Boehringer heeft de verbinding doorgezet naar fase 3.
Survodutide wordt uitgebreider behandeld, inclusief zijn obesitas-trialdata en hoe het zich verhoudt tot een vergelijkbare dubbelagonist, in onze vergelijking survodutide versus mazdutide.
Drie verschillende trials, fasen, populaties en eindpunten — geen head-to-headvergelijking. Semaglutide: ESSENCE fase 3, 72 wk. Tirzepatide: SYNERGY-NASH fase 2, 15 mg, 52 wk. Survodutide: fase 2, hoogste dosis, 48 wk.
De eindpunten zijn ook niet identiek tussen de trials. Het headlinecijfer van semaglutide is “resolutie van steatohepatitis zonder verergering van fibrose”, dat van tirzepatide is “afwezigheid van MASH zonder verergering van fibrose”, en dat van survodutide is een bredere “significante verbetering in MASH”. Ze zijn nauw verwant maar niet uitwisselbare definities, wat nog een reden is om de grafiek hierboven als drie afzonderlijke verhalen te lezen in plaats van een gerangschikt klassement.
Waarom de lever misschien om glucagon geeft, niet alleen om gewichtsverlies
Hier stopt dit veld met gewoon nog een set gewichtsverliestrials te zijn en wordt het een interessantere mechanistische vraag. Elk GLP-1-middel vermindert levervet indirect, simpelweg door gewichtsverlies te veroorzaken: minder totale vetmassa betekent doorgaans minder vet opgeslagen in de lever. Dat alleen al verklaart een aanzienlijk deel van de histologische verbetering die met semaglutide en tirzepatide wordt gezien.
Maar survodutide is geen zuiver GLP-1-middel. Het activeert ook de glucagonreceptor, en glucagonreceptorsignalering staat erom bekend rechtstreeks de hepatische vetoxidatie te verhogen, het eigen proces van de lever om opgeslagen vet te verbranden, onafhankelijk van hoeveel gewicht de patiënt in totaal heeft verloren. Dat is de mechanistische onderbouwing voor waarom dubbelagonisten zoals survodutide, en drievoudige agonisten zoals retatrutide (dat GIP-receptoractiviteit aan de mix toevoegt), zo nauwlettend worden gevolgd op leverspecifieke effecten. Als glucagonreceptoractivatie echt, additief werk verricht op de lever in plaats van simpelweg mee te liften op gewichtsverlies, zouden dubbele en drievoudige agonisten uiteindelijk beter kunnen presteren dan GLP-1-middelen met één doelwit op leverhistologie, met een grotere marge dan hun relatieve gewichtsverliescijfers alleen zouden voorspellen.
Retatrutide, de drievoudige GLP-1/GIP/glucagon-agonist behandeld in onze uitleg wat is retatrutide, zit theoretisch in hetzelfde vakje als survodutide op dit punt, al is zijn leverspecifieke trialdata vroeger in ontwikkeling dan bij een van beide hierboven besproken middelen.
Waar de tijdlijn staat
- 1
2024
Tirzepatides SYNERGY-NASH fase 2 en survodutides fase 2 rapporteren allebei resultaten.
- 2
April 2025
Tussentijdse fase 3-resultaten van ESSENCE (semaglutide) gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.
- 3
Augustus 2025
FDA verleent semaglutide versnelde goedkeuring voor niet-cirrotische MASH met F2-F3-fibrose, de eerste goedkeuring in deze ziekte.
- 4
~2029
ESSENCE Part 2, de bevestigende trial, wordt verwacht te rapporteren over levergerelateerde klinische gebeurtenissen.
Semaglutide is, tot op vandaag, het enige van de drie hier besproken middelen met een daadwerkelijke goedkeuring. Tirzepatide en survodutide hebben allebei fase 2-data die sterk genoeg zijn om fase 3-programma’s te rechtvaardigen, en beide worden richting die volgende stap gevolgd. Voor het bredere beeld van hoe deze drie middelen (en retatrutide) presteren op gewichtsverlies in het algemeen, niet alleen leveruitkomsten, geeft onze vergelijking van GLP-1, tirzepatide en retatrutide het volledige beeld, en de uitleggen wat is semaglutide en wat is tirzepatide behandelen het werkingsmechanisme van elk middel vanaf de basis voor wie dat fundament eerst wil.
Veelgestelde vragen
Wat is MASH en hoe verschilt het van NASH?
MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) is de huidige naam voor de ziekte die eerder NASH (non-alcoholic steatohepatitis) heette. De hernoeming weerspiegelt een verschuiving naar het definiëren van de ziekte op basis van haar metabole aandrijvers in plaats van wat ze uitsluit. De onderliggende biologie, vetophoping plus ontsteking plus leververlittekening, is dezelfde aandoening onder beide namen.
Is semaglutide daadwerkelijk goedgekeurd voor leververvetting?
Ja. De FDA verleende semaglutide (Wegovy) in augustus 2025 versnelde goedkeuring voor niet-cirrotische MASH met matige tot gevorderde fibrose (stadia F2-F3), op basis van de fase 3-trial ESSENCE. Het is het eerste geneesmiddel dat specifiek voor deze ziekte is goedgekeurd. Een bevestigende trial die langetermijn-leveruitkomsten volgt, wordt rond 2029 verwacht, wat een standaardvereiste is van het versnelde goedkeuringstraject en geen teken dat de huidige data voorlopig zijn.
Hoeveel verbeterde semaglutide de leververvetting in de ESSENCE-trial?
Na 72 weken bereikte 62,9% van de patiënten op semaglutide resolutie van steatohepatitis zonder verergering van fibrose, tegenover 34,3% bij placebo. Een gecombineerd eindpunt, resolutie plus fibroseverbetering bij dezelfde patiënt, werd behaald door 32,7% op semaglutide tegenover 16,1% op placebo, naast een gemiddeld gewichtsverlies van 10,5%.
Zijn tirzepatide en survodutide goedgekeurd voor MASH?
Nog niet. Beide hebben fase 2-data, tirzepatides SYNERGY-NASH-trial en survodutides fase 2-MASH-programma, met resolutie- of verbeteringspercentages van respectievelijk 73,3% en tot 83,0% tegenover hun eigen placebo-armen. Beide staan eerder in de ontwikkeling dan semaglutide en worden richting fase 3-programma’s gebracht in plaats van momenteel goedgekeurd te zijn voor deze indicatie.
Waarom is de glucagonreceptor specifiek belangrijk voor levervet?
GLP-1-receptoractivatie helpt de lever indirect, vooral via algeheel gewichtsverlies. De glucagonreceptor, die survodutide en retatrutide ook activeren, staat erom bekend rechtstreeks de hepatische vetoxidatie te verhogen, het eigen vetverbrandingsproces van de lever, onafhankelijk van de totale gewichtsverandering. Dat is de werkhypothese voor waarom dubbele en drievoudige agonisten bijzondere aandacht krijgen voor leverspecifieke uitkomsten, al is dit nog niet geïsoleerd van het gewichtsverlieseffect in een humane trial.
Kunnen deze trialresultaten rechtstreeks worden vergeleken om de drie middelen te rangschikken?
Niet betrouwbaar. De drie trials verschillen in fase, duur, inclusiecriteria voor fibrosestadium, dosis en het exacte histologie-eindpunt dat is gemeten, resolutie versus afwezigheid van MASH versus significante verbetering. De percentages zijn nuttig om de richting en omvang van het effect van elk middel tegen zijn eigen placebo-arm te zien, maar ze zijn geen head-to-headbewijs van welk middel het beste presteert in dezelfde populatie.