GLP-1 para o Fígado Gordo: Dentro dos Ensaios da MASH

Resumo: A semaglutida é agora o primeiro fármaco aprovado para a MASH, a doença do fígado gordo antes chamada NASH. No ensaio de fase 3 ESSENCE, 62,9% dos doentes alcançaram a resolução da esteato-hepatite sem agravamento da fibrose, face a 34,3% com placebo, e a FDA concedeu aprovação acelerada em agosto de 2025 com base nesses dados. A tirzepatida (SYNERGY-NASH) e a survodutida (o agonista duplo GLP-1/glucagon da Boehringer) registaram números de fase 2 ainda maiores, até 73,3% e 83,0% respetivamente, e a componente de glucagon partilhada por estes dois fármacos é a questão em aberto mais interessante da área: se atua diretamente sobre o fígado, para além da perda de peso.

O que é, de facto, a MASH

MASH significa esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis). É o nome atual de uma doença que a maioria das pessoas ainda conhece como NASH (esteato-hepatite não alcoólica); a área renomeou-a há alguns anos para ligar a doença mais explicitamente aos seus fatores metabólicos, em vez de a definir pelo que ela não é. A biologia subjacente não mudou, apenas o nome.

A MASH desenvolve-se em fases. Começa como uma simples acumulação de gordura no fígado, que por si só é comum e frequentemente inofensiva. A MASH é o que acontece quando essa gordura é acompanhada por inflamação e lesão celular, e a combinação começa a cicatrizar o fígado ao longo do tempo. Essa cicatrização chama-se fibrose, e é classificada numa escala à qual todos os ensaios nesta área fazem referência:

F0 e F1 são as fases mais precoces, em que o fígado ainda é largamente funcional e a cicatrização é limitada. F2 e F3 são onde os ensaios abaixo concentram o seu recrutamento, porque é a janela em que a fibrose já é suficientemente avançada para importar clinicamente, mas o fígado ainda não cruzou para a cirrose. F4, a cirrose, é um estado de doença diferente, com os seus próprios programas de ensaios, e é geralmente excluído destes estudos. A razão pela qual as farmacêuticas se preocupam tanto com F2-F3 é simples: o estádio de fibrose é o melhor preditor isolado de se alguém com doença hepática gordurosa acaba por desenvolver insuficiência hepática, precisar de um transplante ou morrer por uma causa relacionada com o fígado. Reverter a fibrose nesta fase, ou pelo menos impedir que avance, é o verdadeiro objetivo clínico por trás de cada percentagem neste artigo.

A semaglutida e o ensaio ESSENCE

O ESSENCE é o ensaio de fase 3 que levou à aprovação da semaglutida. Distribuiu aleatoriamente 1197 adultos com MASH confirmada por biópsia e fibrose F2-F3, numa proporção de 2:1, para semaglutida 2,4 mg uma vez por semana ou placebo, com uma análise intercalar planeada na semana 72 nos primeiros 800 doentes recrutados. O ensaio propriamente dito decorre ao longo de 240 semanas no total; foi a análise intercalar que sustentou a aprovação.

Na semana 72, 62,9% dos 534 doentes com semaglutida alcançaram a resolução da esteato-hepatite sem agravamento da fibrose, contra 34,3% dos 266 doentes com placebo. Uma segunda medida, a melhoria da fibrose sem agravamento da esteato-hepatite, foi alcançada por 36,8% com semaglutida, face a 22,4% com placebo. E o objetivo combinado que mais importa tanto aos autores do ensaio como aos reguladores, a resolução da esteato-hepatite em conjunto com a melhoria da fibrose no mesmo doente, foi atingido por 32,7% com semaglutida, face a 16,1% com placebo. A perda de peso média no ensaio foi de 10,5% com semaglutida, face a 2,0% com placebo, publicado no New England Journal of Medicine em abril de 2025.

A FDA concedeu à semaglutida (Wegovy) aprovação acelerada para a MASH não cirrótica com fibrose moderada a avançada (F2-F3) em agosto de 2025, tornando-a o primeiro fármaco aprovado especificamente para esta doença. Aprovação acelerada significa que a agência aceitou os resultados de histologia hepática como um substituto razoável para um resultado a mais longo prazo, com um ensaio confirmatório, o ESSENCE Parte 2, ainda a decorrer para demonstrar que a semaglutida reduz de facto acontecimentos clínicos hepáticos como a descompensação ou o transplante. Esse resultado é esperado por volta de 2029. Vale a pena dizê-lo claramente: esta é uma aprovação real, baseada num ensaio de fase 3 grande, aleatorizado e confirmado por biópsia, não um sinal preliminar. Os dados confirmatórios são uma formalidade da via acelerada, não uma reserva sobre se o fármaco funciona.

Tirzepatida: SYNERGY-NASH, fase 2

Os dados hepáticos da tirzepatida vêm do SYNERGY-NASH, um ensaio de fase 2 que distribuiu aleatoriamente 190 adultos com MASH confirmada por biópsia e fibrose F2-F3 para tirzepatida 5 mg, 10 mg, 15 mg ou placebo, durante 52 semanas. Na dose de 15 mg, 73,3% dos participantes alcançaram a ausência de MASH sem agravamento da fibrose, contra 13,2% com placebo. No plano da fibrose, 54,2% do grupo de 15 mg alcançou pelo menos uma melhoria de 1 estádio na fibrose sem agravamento da MASH, face a 32,8% com placebo. Ambos os resultados foram estatisticamente significativos e cumpriram os objetivos primário e secundário-chave do ensaio.

Estes são dados de fase 2, significativamente mais pequenos e curtos do que o ESSENCE, e a tirzepatida não tem atualmente uma aprovação para a MASH. Mas a magnitude da taxa de resolução, mais de sete em cada dez doentes na dose mais elevada, é o tipo de número que tende a justificar um programa de fase 3, e coloca o perfil hepático da tirzepatida na mesma conversa que o da semaglutida, apesar do mecanismo diferente (agonismo duplo GLP-1/GIP versus GLP-1 isolado).

Survodutida: um agonista duplo de fase 2 com um número ainda maior

A survodutida, o agonista duplo GLP-1/glucagon da Boehringer Ingelheim, registou o maior número de destaque dos três. No seu ensaio de fase 2 para a MASH, que recrutou doentes em estádios de fibrose F1 a F3 ao longo de 48 semanas, até 83,0% dos participantes com survodutida alcançaram uma melhoria estatisticamente significativa na MASH, face a 18,2% com placebo. No mesmo ensaio, até 52,3% dos participantes em F1-F3 mostraram melhoria da fibrose sem agravamento da MASH, e no subgrupo F2-F3 especificamente, essa taxa de melhoria da fibrose atingiu 64,5%. A survodutida recebeu entretanto a designação Fast Track da FDA para a MASH com fibrose, e a Boehringer avançou o composto para a fase 3.

A survodutida é abordada em maior profundidade, incluindo os seus dados de ensaios de obesidade e a forma como se compara a um agonista duplo semelhante, na nossa comparação survodutida vs. mazdutida.

Os objetivos também não são idênticos entre os ensaios. O número de destaque da semaglutida é “resolução da esteato-hepatite sem agravamento da fibrose”, o da tirzepatida é “ausência de MASH sem agravamento da fibrose”, e o da survodutida é uma “melhoria significativa na MASH” mais abrangente. São definições muito próximas, mas não intercambiáveis, o que é mais uma razão para ler o gráfico acima como três histórias separadas, e não como uma tabela classificativa.

Porque o fígado pode importar-se com o glucagon, não apenas com a perda de peso

Eis a questão mecanística que torna esta área mais interessante do que mais um conjunto de ensaios de perda de peso. Todos os fármacos GLP-1 reduzem a gordura hepática indiretamente, simplesmente ao produzir perda de peso: menos massa gorda total significa geralmente menos gordura armazenada no fígado. Isso, por si só, explica uma parte significativa da melhoria histológica observada com a semaglutida e a tirzepatida.

Mas a survodutida não é um fármaco GLP-1 puro. Também ativa o recetor do glucagon, e a sinalização do recetor do glucagon é entendida como um aumento direto da oxidação de gordura hepática, o processo próprio do fígado para queimar a gordura armazenada, independentemente de quanto peso o doente perdeu no total. Essa é a lógica mecanística de porque os agonistas duplos como a survodutida, e os agonistas triplos como a retatrutida (que acrescenta atividade no recetor GIP à mistura), são tão atentamente observados quanto a efeitos específicos no fígado. Se a ativação do recetor do glucagon estiver de facto a fazer um trabalho aditivo real no fígado, e não apenas a beneficiar da perda de peso, os agonistas duplos e triplos podem acabar por superar os fármacos GLP-1 de alvo único na histologia hepática, por uma margem maior do que aquela que os seus números relativos de perda de peso, por si só, fariam prever.

A retatrutida, o agonista triplo GLP-1/GIP/glucagon abordado no nosso explicador o que é a retatrutida, enquadra-se na mesma categoria teórica que a survodutida nesta questão, embora os seus dados de ensaios específicos para o fígado estejam numa fase ainda mais inicial do que qualquer um dos fármacos discutidos acima.

Onde está a linha temporal

A semaglutida é, até hoje, o único dos três fármacos aqui discutidos com uma aprovação real. A tirzepatida e a survodutida têm ambas dados de fase 2 suficientemente fortes para justificar programas de fase 3, e ambas estão a ser acompanhadas rumo a essa próxima etapa. Se quiser o panorama mais alargado sobre como estes três fármacos (e a retatrutida) se comparam na perda de peso em geral, e não apenas nos resultados hepáticos, a nossa comparação GLP-1, tirzepatida e retatrutida apresenta o panorama completo, e os explicadores o que é a semaglutida e o que é a tirzepatida cobrem o mecanismo de cada fármaco desde a base, para quem quiser essa fundação primeiro.

Perguntas frequentes

O que é a MASH e em que difere da NASH?

A MASH (esteato-hepatite associada a disfunção metabólica) é o nome atual da doença anteriormente chamada NASH (esteato-hepatite não alcoólica). A mudança de nome reflete uma passagem para definir a doença pelos seus fatores metabólicos, em vez de pelo que exclui. A biologia subjacente — acumulação de gordura mais inflamação mais cicatrização hepática — é a mesma condição sob ambos os nomes.

A semaglutida está mesmo aprovada para a doença do fígado gordo?

Sim. A FDA concedeu à semaglutida (Wegovy) aprovação acelerada em agosto de 2025 para a MASH não cirrótica com fibrose moderada a avançada (estádios F2-F3), com base no ensaio de fase 3 ESSENCE. É o primeiro fármaco aprovado especificamente para esta doença. Um ensaio confirmatório a acompanhar os resultados hepáticos a mais longo prazo deverá reportar resultados por volta de 2029, o que é uma exigência padrão da via de aprovação acelerada, e não um sinal de que os dados atuais são preliminares.

Quanto é que a semaglutida melhorou a doença do fígado gordo no ensaio ESSENCE?

Às 72 semanas, 62,9% dos doentes com semaglutida alcançaram a resolução da esteato-hepatite sem agravamento da fibrose, face a 34,3% com placebo. Um objetivo combinado, resolução mais melhoria da fibrose no mesmo doente, foi atingido por 32,7% com semaglutida, face a 16,1% com placebo, a par de uma perda de peso média de 10,5%.

A tirzepatida e a survodutida estão aprovadas para a MASH?

Não, ainda não. Ambas têm dados de fase 2, o ensaio SYNERGY-NASH da tirzepatida e o programa de fase 2 para a MASH da survodutida, mostrando taxas de resolução ou melhoria de 73,3% e até 83,0%, respetivamente, face aos seus próprios braços de placebo. Ambas estão numa fase de desenvolvimento mais precoce do que a semaglutida e estão a ser avançadas rumo a programas de fase 3, em vez de atualmente aprovadas para esta indicação.

Porque é que o recetor do glucagon importa especificamente para a gordura hepática?

A ativação do recetor GLP-1 ajuda o fígado indiretamente, sobretudo através da perda de peso geral. O recetor do glucagon, que a survodutida e a retatrutida também ativam, é entendido como um aumento direto da oxidação de gordura hepática, o processo próprio do fígado para queimar gordura, independentemente da variação do peso corporal total. Essa é a teoria de trabalho para explicar porque os agonistas duplos e triplos suscitam particular interesse quanto a resultados específicos do fígado, embora isso ainda não tenha sido isolado do efeito da perda de peso num ensaio em humanos.

Estes resultados dos ensaios podem ser comparados diretamente para classificar os três fármacos?

Não de forma fiável. Os três ensaios diferem na fase, na duração, nos critérios de inclusão por estádio de fibrose, na dose e no objetivo histológico exato medido — resolução versus ausência de MASH versus melhoria significativa. As percentagens são úteis para ver a direção e a escala do efeito de cada fármaco face ao seu próprio braço de placebo, mas não são evidência de comparação direta sobre qual fármaco tem melhor desempenho na mesma população.