Tratamiento GLP-1 del hígado graso: los ensayos MASH

TL;DR: La semaglutida es ahora el primer fármaco aprobado para la MASH, la enfermedad del hígado graso que antes se llamaba NASH. En el ensayo de fase 3 ESSENCE, el 62,9% de los pacientes logró la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, frente al 34,3% con placebo, y la FDA concedió la aprobación acelerada en agosto de 2025 sobre la base de esos datos. La tirzepatida (SYNERGY-NASH) y la survodutida (el agonista dual GLP-1/glucagón de Boehringer) presentaron cifras de fase 2 todavía más altas, hasta el 73,3% y el 83,0% respectivamente, y el componente del receptor de glucagón que comparten esos dos fármacos es la pregunta abierta más interesante del campo: si actúa directamente sobre el hígado, además de por la pérdida de peso.

Qué es realmente la MASH

MASH son las siglas en inglés de esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica. Es el nombre actual de una enfermedad que la mayoría todavía conoce como NASH (esteatohepatitis no alcohólica); el campo la renombró hace unos años para vincular la enfermedad de forma más explícita a los factores metabólicos que la impulsan, en lugar de definirla por lo que no es. La biología subyacente no cambió, solo la etiqueta.

La MASH se desarrolla en etapas. Comienza como una simple acumulación de grasa en el hígado, que por sí sola es común y a menudo inofensiva. La MASH es lo que ocurre cuando a esa grasa se le suma la inflamación y el daño celular, y la combinación empieza a cicatrizar el hígado con el tiempo. Esa cicatrización se llama fibrosis, y se clasifica en una escala frente a la que se reporta todo ensayo en este campo:

F0 y F1 son las etapas más tempranas, donde el hígado todavía es en gran medida funcional y la cicatrización es limitada. F2 y F3 son donde los ensayos de abajo concentran su reclutamiento, porque esta es la ventana en la que la fibrosis es lo bastante avanzada como para importar clínicamente, pero el hígado todavía no ha cruzado hacia la cirrosis. F4, la cirrosis, es un estado de enfermedad distinto con sus propios programas de ensayos y generalmente se excluye de estos estudios. La razón por la que a las farmacéuticas les importa tanto F2-F3 es sencilla: el estadio de fibrosis es el mejor predictor individual de si alguien con enfermedad del hígado graso acabará desarrollando insuficiencia hepática, necesitando un trasplante o muriendo por una causa relacionada con el hígado. Revertir la fibrosis en esta etapa, o al menos detener su avance, es el verdadero objetivo clínico detrás de cada porcentaje de este artículo.

La semaglutida y el ensayo ESSENCE

ESSENCE es el ensayo de fase 3 que consiguió la aprobación de la semaglutida. Aleatorizó a 1.197 adultos con MASH confirmada por biopsia y fibrosis F2-F3, en proporción 2:1, a semaglutida semanal 2,4 mg o placebo, con un análisis intermedio planeado en la semana 72 en los primeros 800 pacientes incluidos. El ensayo en sí dura 240 semanas en total; el análisis intermedio es lo que respaldó la aprobación.

En la semana 72, el 62,9% de los 534 pacientes con semaglutida logró la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, frente al 34,3% de los 266 pacientes con placebo. Una segunda medida, la mejora de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis, la alcanzó el 36,8% con semaglutida frente al 22,4% con placebo. Y el criterio de valoración combinado que más les importa tanto a los diseñadores del ensayo como a los reguladores, la resolución de la esteatohepatitis junto con la mejora de la fibrosis en el mismo paciente, lo logró el 32,7% con semaglutida frente al 16,1% con placebo. La pérdida de peso media en el ensayo fue del 10,5% con semaglutida frente al 2,0% con placebo, publicado en el New England Journal of Medicine en abril de 2025.

La FDA concedió a la semaglutida (Wegovy) la aprobación acelerada para la MASH no cirrótica con fibrosis moderada a avanzada (F2-F3) en agosto de 2025, convirtiéndola en el primer fármaco aprobado específicamente para esta enfermedad. La aprobación acelerada significa que la agencia aceptó los resultados de histología hepática como un sustituto razonable de un resultado a más largo plazo, con un ensayo confirmatorio, ESSENCE Parte 2, todavía en marcha para demostrar que la semaglutida realmente reduce los eventos clínicos relacionados con el hígado, como la descompensación o el trasplante. Se espera que esos resultados lleguen alrededor de 2029. Vale la pena decirlo con claridad: esta es una aprobación real basada en un ensayo de fase 3 grande, aleatorizado y confirmado por biopsia, no una señal preliminar. Los datos confirmatorios son una formalidad de la vía acelerada, no un asterisco sobre si el fármaco funciona.

Tirzepatida: SYNERGY-NASH, fase 2

Los datos hepáticos de la tirzepatida vienen de SYNERGY-NASH, un ensayo de fase 2 que aleatorizó a 190 adultos con MASH confirmada por biopsia y fibrosis F2-F3 a tirzepatida 5 mg, 10 mg, 15 mg o placebo durante 52 semanas. Con la dosis de 15 mg, el 73,3% de los participantes logró la ausencia de MASH sin empeoramiento de la fibrosis, frente al 13,2% con placebo. En el terreno de la fibrosis, el 54,2% del grupo de 15 mg logró al menos una mejora de 1 estadio en la fibrosis sin empeoramiento de la MASH, frente al 32,8% con placebo. Ambos resultados fueron estadísticamente significativos y cumplieron los criterios de valoración principal y secundarios clave del ensayo.

Estos son datos de fase 2, notablemente más pequeños y cortos que ESSENCE, y la tirzepatida actualmente no tiene una aprobación para la MASH. Pero la magnitud de la tasa de resolución, más de siete de cada diez pacientes con la dosis más alta, es el tipo de cifra que suele justificar un programa de fase 3, y sitúa el perfil hepático de la tirzepatida en la misma conversación que el de la semaglutida, pese al mecanismo distinto (agonismo dual GLP-1/GIP frente a GLP-1 solo).

Survodutida: un agonista dual de fase 2 con una cifra aún mayor

La survodutida, el agonista dual GLP-1/glucagón de Boehringer Ingelheim, presentó la cifra principal más alta de las tres. En su ensayo de fase 2 para la MASH, que incluyó pacientes en los estadios de fibrosis F1 a F3 durante 48 semanas, hasta el 83,0% de los participantes con survodutida logró una mejora estadísticamente significativa de la MASH, frente al 18,2% con placebo. En el mismo ensayo, hasta el 52,3% de los participantes en F1-F3 mostró mejora de la fibrosis sin empeoramiento de la MASH, y en el subgrupo F2-F3 específicamente, esa tasa de mejora de la fibrosis alcanzó el 64,5%. Desde entonces, la survodutida ha recibido la designación Fast Track de la FDA para la MASH con fibrosis, y Boehringer ha llevado el compuesto a fase 3.

La survodutida se trata con más profundidad, incluidos sus datos de ensayos de obesidad y cómo se compara con un agonista dual similar, en nuestra comparativa survodutide vs mazdutide.

Los criterios de valoración tampoco son idénticos entre los ensayos. La cifra principal de la semaglutida es “resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis”, la de la tirzepatida es “ausencia de MASH sin empeoramiento de la fibrosis”, y la de la survodutida es una más amplia “mejora significativa de la MASH”. Son definiciones estrechamente relacionadas pero no intercambiables, lo que es una razón más para leer el gráfico de arriba como tres historias separadas en lugar de una clasificación ordenada.

Por qué al hígado podría importarle el glucagón, no solo la pérdida de peso

Aquí está la pregunta mecanicista que hace que este campo sea más interesante que otro conjunto de ensayos de pérdida de peso. Todo fármaco GLP-1 reduce la grasa hepática indirectamente, simplemente al producir pérdida de peso: menos masa grasa total generalmente significa menos grasa almacenada en el hígado. Eso por sí solo explica una parte considerable de la mejora histológica observada con la semaglutida y la tirzepatida.

Pero la survodutida no es un fármaco GLP-1 puro. También activa el receptor de glucagón, y se entiende que la señalización del receptor de glucagón aumenta directamente la oxidación de grasa hepática, el propio proceso del hígado para quemar la grasa almacenada, independientemente de cuánto peso haya perdido el paciente en total. Ese es el fundamento mecanicista de por qué se vigilan tan de cerca los efectos específicos sobre el hígado de agonistas duales como la survodutida, y de agonistas triples como la retatrutida (que añade actividad sobre el receptor de GIP a la mezcla). Si la activación del receptor de glucagón está haciendo un trabajo real y aditivo sobre el hígado, en lugar de simplemente beneficiarse de la pérdida de peso, los agonistas duales y triples podrían acabar superando a los fármacos GLP-1 de un solo objetivo en la histología hepática por un margen más amplio del que predicen por sí solas sus cifras relativas de pérdida de peso.

La retatrutida, el agonista triple GLP-1/GIP/glucagón tratado en nuestro artículo explicativo qué es la retatrutida, se sitúa en el mismo grupo teórico que la survodutida en esta cuestión, aunque sus datos de ensayos específicos sobre el hígado están en una etapa más temprana que los de cualquiera de los dos fármacos comentados arriba.

Dónde está la línea temporal

La semaglutida es, a día de hoy, el único de los tres fármacos aquí comentados con una aprobación real. Tanto la tirzepatida como la survodutida tienen datos de fase 2 lo bastante sólidos como para justificar programas de fase 3, y ambas están siendo seguidas hacia ese siguiente paso. Si quieres el panorama más amplio de cómo se comparan estos tres fármacos (y la retatrutida) en pérdida de peso en general, no solo en resultados hepáticos, nuestra comparativa GLP-1, tirzepatida y retatrutida expone el panorama completo, y los artículos explicativos qué es la semaglutida y qué es la tirzepatida cubren el mecanismo de cada fármaco desde cero para quien quiera esa base primero.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la MASH y en qué se diferencia de la NASH?

La MASH (esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica) es el nombre actual de la enfermedad antes llamada NASH (esteatohepatitis no alcohólica). El cambio de nombre refleja un giro hacia definir la enfermedad por sus factores metabólicos, en lugar de por lo que excluye. La biología subyacente, acumulación de grasa más inflamación más cicatrización hepática, es la misma afección bajo ambos nombres.

¿La semaglutida está realmente aprobada para la enfermedad del hígado graso?

Sí. La FDA concedió a la semaglutida (Wegovy) la aprobación acelerada en agosto de 2025 para la MASH no cirrótica con fibrosis moderada a avanzada (estadios F2-F3), con base en el ensayo de fase 3 ESSENCE. Es el primer fármaco aprobado específicamente para esta enfermedad. Se espera que un ensayo confirmatorio, que sigue los resultados hepáticos a más largo plazo, presente resultados alrededor de 2029, lo cual es un requisito estándar de la vía de aprobación acelerada y no una señal de que los datos actuales sean preliminares.

¿Cuánto mejoró la semaglutida la enfermedad del hígado graso en el ensayo ESSENCE?

A las 72 semanas, el 62,9% de los pacientes con semaglutida logró la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, frente al 34,3% con placebo. Un criterio de valoración combinado, resolución más mejora de la fibrosis en el mismo paciente, lo alcanzó el 32,7% con semaglutida frente al 16,1% con placebo, junto con una pérdida de peso media del 10,5%.

¿La tirzepatida y la survodutida están aprobadas para la MASH?

No, todavía no. Ambas tienen datos de fase 2, el ensayo SYNERGY-NASH de la tirzepatida y el programa de fase 2 para la MASH de la survodutida, que muestran tasas de resolución o mejora del 73,3% y hasta el 83,0% respectivamente frente a sus propios brazos de placebo. Ambas están en una etapa de desarrollo más temprana que la semaglutida y se están avanzando hacia programas de fase 3, en lugar de estar actualmente aprobadas para esta indicación.

¿Por qué importa específicamente el receptor de glucagón para la grasa hepática?

La activación del receptor GLP-1 ayuda al hígado indirectamente, sobre todo mediante la pérdida de peso general. Se entiende que el receptor de glucagón, que también activan la survodutida y la retatrutida, aumenta directamente la oxidación de grasa hepática, el propio proceso del hígado para quemar grasa, independientemente del cambio total de peso corporal. Esa es la teoría de trabajo de por qué los agonistas duales y triples despiertan un interés particular para los resultados específicos sobre el hígado, aunque todavía no se ha aislado del efecto de la pérdida de peso en un ensayo humano.

¿Se pueden comparar directamente estos resultados de ensayos para clasificar los tres fármacos?

No de forma fiable. Los tres ensayos difieren en fase, duración, criterios de inclusión por estadio de fibrosis, dosis y el criterio exacto de histología medido: resolución frente a ausencia de MASH frente a mejora significativa. Los porcentajes son útiles para ver la dirección y la magnitud del efecto de cada fármaco frente a su propio brazo de placebo, pero no son evidencia cabeza a cabeza de qué fármaco funciona mejor en la misma población.