Kurzfassung: Semaglutid ist jetzt das erste zugelassene Medikament gegen MASH, die Fettlebererkrankung, die früher NASH genannt wurde. In der ESSENCE-Phase-3-Studie erreichten 62,9 % der Patienten eine Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose, gegenüber 34,3 % unter Placebo, und die FDA erteilte im August 2025 auf Basis dieser Daten die beschleunigte Zulassung. Tirzepatid (SYNERGY-NASH) und Survodutid (Boehringers GLP-1/Glukagon-Dualagonist) erzielten in Phase 2 noch größere Zahlen, bis zu 73,3 % beziehungsweise 83,0 %, und die Glukagon-Komponente, die diese beiden Wirkstoffe teilen, ist die spannendste offene Frage in diesem Feld: Wirkt sie direkt auf die Leber, zusätzlich zum Gewichtsverlust.
Was MASH tatsächlich ist
MASH steht für metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (metabolisch assoziierte Steatohepatitis). Es ist der aktuelle Name für eine Erkrankung, die die meisten Menschen noch als NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis) kennen; das Fachgebiet hat sie vor einigen Jahren umbenannt, um die Krankheit expliziter an ihre metabolischen Treiber zu knüpfen, statt sie über das zu definieren, was sie nicht ist. Die zugrunde liegende Biologie hat sich nicht verändert, nur die Bezeichnung.
MASH entwickelt sich in Stufen. Sie beginnt als einfache Fettansammlung in der Leber, was für sich genommen häufig und oft harmlos ist. MASH entsteht, wenn zu diesem Fett Entzündung und Zellschädigung hinzukommen und die Kombination beginnt, die Leber im Lauf der Zeit zu vernarben. Diese Vernarbung wird Fibrose genannt und wird auf einer Skala eingestuft, gegen die jede Studie in diesem Bereich berichtet:
F0 und F1 sind die frühesten Stadien, in denen die Leber noch weitgehend funktionsfähig ist und die Vernarbung begrenzt ist. F2 und F3 sind die Stadien, auf die sich die unten beschriebenen Studien bei der Rekrutierung konzentrieren, weil dies das Fenster ist, in dem die Fibrose klinisch relevant genug ist, die Leber aber noch nicht in die Zirrhose übergegangen ist. F4, Zirrhose, ist ein anderer Krankheitszustand mit eigenen Studienprogrammen und wird aus diesen Studien in der Regel ausgeschlossen. Der Grund, warum sich Pharmaunternehmen so stark für F2-F3 interessieren, ist einfach: Das Fibrosestadium ist der beste einzelne Prädiktor dafür, ob jemand mit Fettlebererkrankung irgendwann Leberversagen entwickelt, eine Transplantation braucht oder an einer leberbedingten Ursache stirbt. Die Fibrose in diesem Stadium umzukehren, oder zumindest ihr Fortschreiten zu stoppen, ist das eigentliche klinische Ziel hinter jeder Prozentzahl in diesem Artikel.
Semaglutid und die ESSENCE-Studie
ESSENCE ist die Phase-3-Studie, die Semaglutid die Zulassung eingebracht hat. Sie randomisierte 1.197 Erwachsene mit biopsiebestätigter MASH und F2-F3-Fibrose im Verhältnis 2:1 zu einmal wöchentlichem Semaglutid 2,4 mg oder Placebo, mit einer geplanten Zwischenanalyse in Woche 72 bei den ersten 800 eingeschlossenen Patienten. Die Studie selbst läuft insgesamt 240 Wochen; die Zwischenanalyse ist es, die die Zulassung stützte.
In Woche 72 erreichten 62,9 % der 534 Patienten unter Semaglutid eine Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose, verglichen mit 34,3 % der 266 Patienten unter Placebo. Eine zweite Messgröße, Fibroseverbesserung ohne Verschlechterung der Steatohepatitis, wurde von 36,8 % unter Semaglutid gegenüber 22,4 % unter Placebo erreicht. Und der kombinierte Endpunkt, der sowohl Studiendesignern als auch Aufsichtsbehörden am wichtigsten ist, Auflösung der Steatohepatitis zusammen mit Fibroseverbesserung bei demselben Patienten, wurde von 32,7 % unter Semaglutid gegenüber 16,1 % unter Placebo erreicht. Der durchschnittliche Gewichtsverlust in der Studie betrug 10,5 % unter Semaglutid gegenüber 2,0 % unter Placebo, veröffentlicht im New England Journal of Medicine im April 2025.
Die FDA erteilte Semaglutid (Wegovy) im August 2025 die beschleunigte Zulassung für nicht-zirrhotische MASH mit moderater bis fortgeschrittener Fibrose (F2-F3), womit es das erste speziell für diese Erkrankung zugelassene Medikament ist. Beschleunigte Zulassung bedeutet, dass die Behörde die Leberhistologie-Ergebnisse als vertretbaren Ersatz für ein längerfristiges Outcome akzeptiert hat, wobei eine bestätigende Studie, ESSENCE Teil 2, noch läuft, um zu zeigen, dass Semaglutid tatsächlich leberbedingte klinische Ereignisse wie Dekompensation oder Transplantation reduziert. Dieses Ergebnis wird um 2029 erwartet. Es lohnt sich, das klar zu sagen: Dies ist eine echte Zulassung auf Basis einer großen, randomisierten, biopsiebestätigten Phase-3-Studie, kein vorläufiges Signal. Die bestätigenden Daten sind eine Formalität des beschleunigten Zulassungswegs, kein Fragezeichen dahinter, ob das Medikament wirkt.
Tirzepatid: SYNERGY-NASH, Phase 2
Tirzepatids Leberdaten stammen aus SYNERGY-NASH, einer Phase-2-Studie, die 190 Erwachsene mit biopsiebestätigter MASH und F2-F3-Fibrose zu Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg oder Placebo über 52 Wochen randomisierte. Bei der 15-mg-Dosis erreichten 73,3 % der Teilnehmenden das Fehlen von MASH ohne Verschlechterung der Fibrose, verglichen mit 13,2 % unter Placebo. Auf der Fibroseseite erreichten 54,2 % der 15-mg-Gruppe mindestens eine Verbesserung um eine Fibrosestufe ohne Verschlechterung der MASH, gegenüber 32,8 % unter Placebo. Beide Ergebnisse waren statistisch signifikant und erfüllten den primären und den wichtigen sekundären Endpunkt der Studie.
Das sind Phase-2-Daten, deutlich kleiner und kürzer als ESSENCE, und Tirzepatid trägt derzeit keine MASH-Zulassung. Aber die Größenordnung der Auflösungsrate, mehr als sieben von zehn Patienten bei der höchsten Dosis, ist die Art von Zahl, die üblicherweise ein Phase-3-Programm rechtfertigt, und sie stellt Tirzepatids Leberprofil trotz des anderen Wirkmechanismus (dualer GLP-1/GIP-Agonismus gegenüber reinem GLP-1) in dasselbe Gespräch wie das von Semaglutid.
Survodutid: ein Phase-2-Dualagonist mit einer noch größeren Zahl
Survodutid, Boehringer Ingelheims GLP-1/Glukagon-Dualagonist, erzielte die größte Schlagzeilenzahl der drei. In seiner Phase-2-MASH-Studie, die Patienten über die Fibrosestadien F1 bis F3 hinweg über 48 Wochen einschloss, erreichten bis zu 83,0 % der Teilnehmenden unter Survodutid eine statistisch signifikante Verbesserung der MASH, gegenüber 18,2 % unter Placebo. In derselben Studie zeigten bis zu 52,3 % der Teilnehmenden über F1-F3 hinweg eine Fibroseverbesserung ohne Verschlechterung der MASH, und in der F2-F3-Untergruppe speziell erreichte diese Fibroseverbesserungsrate 64,5 %. Survodutid hat seither die FDA-Fast-Track-Einstufung für MASH mit Fibrose erhalten, und Boehringer hat die Substanz in Phase 3 überführt.
Survodutid wird ausführlicher behandelt, einschließlich seiner Adipositas-Studiendaten und wie es sich mit einem ähnlichen Dualagonisten vergleicht, in unserem Vergleich Survodutid vs. Mazdutid.
Drei verschiedene Studien, Phasen, Populationen und Endpunkte — kein direkter Vergleich. Semaglutid: ESSENCE Phase 3, 72 Wo. Tirzepatid: SYNERGY-NASH Phase 2, 15 mg, 52 Wo. Survodutid: Phase 2, höchste Dosis, 48 Wo.
Auch die Endpunkte sind zwischen den Studien nicht identisch. Semaglutids Schlagzeilenwert ist “Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose”, Tirzepatids ist “Fehlen von MASH ohne Verschlechterung der Fibrose”, und Survodutids ist eine breitere “signifikante Verbesserung der MASH”. Sie sind eng verwandt, aber keine austauschbaren Definitionen, was ein weiterer Grund ist, das Diagramm oben als drei getrennte Geschichten zu lesen, nicht als Rangliste.
Warum die Leber sich um Glukagon kümmern könnte, nicht nur um Gewichtsverlust
Hier ist die mechanistische Frage, die dieses Feld interessanter macht als ein weiterer Satz Gewichtsverlust-Studien. Jedes GLP-1-Medikament reduziert Leberfett indirekt, einfach durch den erzeugten Gewichtsverlust: weniger Gesamtfettmasse bedeutet im Allgemeinen weniger in der Leber gespeichertes Fett. Das allein erklärt einen bedeutenden Teil der histologischen Verbesserung, die bei Semaglutid und Tirzepatid beobachtet wird.
Aber Survodutid ist kein reines GLP-1-Medikament. Es aktiviert auch den Glukagonrezeptor, und die Glukagonrezeptor-Signalübertragung erhöht nach heutigem Verständnis direkt die hepatische Fettoxidation, den eigenen Prozess der Leber zum Verbrennen von gespeichertem Fett, unabhängig davon, wie viel Gewicht der Patient insgesamt verloren hat. Das ist die mechanistische Begründung dafür, warum Dualagonisten wie Survodutid, und Triagonisten wie Retatrutid (das zusätzlich zur GIP-Rezeptor-Aktivität greift), so genau auf leberspezifische Effekte hin beobachtet werden. Wenn die Glukagonrezeptor-Aktivierung tatsächlich eine echte, zusätzliche Wirkung auf die Leber hat, statt nur auf den Gewichtsverlust-Effekten mitzureiten, könnten Dual- und Triagonisten am Ende bei der Leberhistologie besser abschneiden als reine GLP-1-Medikamente, und zwar um eine größere Marge, als ihre relativen Gewichtsverlustzahlen allein vorhersagen würden.
Retatrutid, der GLP-1/GIP/Glukagon-Triagonist, behandelt in unserem Erklärartikel was ist Retatrutid, sitzt bei dieser Frage im selben theoretischen Lager wie Survodutid, wenn auch seine leberspezifischen Studiendaten früher in der Entwicklung stehen als die der beiden oben besprochenen Wirkstoffe.
Wo der Zeitplan steht
- 1
2024
Tirzepatids SYNERGY-NASH Phase 2 und Survodutids Phase 2 berichten beide Ergebnisse.
- 2
April 2025
ESSENCE-Phase-3-Zwischenergebnisse (Semaglutid) im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
- 3
August 2025
Die FDA erteilt Semaglutid die beschleunigte Zulassung für nicht-zirrhotische MASH mit F2-F3-Fibrose, die erste Zulassung in dieser Erkrankung.
- 4
~2029
Die bestätigende Studie ESSENCE Teil 2 wird voraussichtlich zu leberbedingten klinischen Ereignissen berichten.
Semaglutid ist Stand heute das einzige der drei hier besprochenen Medikamente mit einer tatsächlichen Zulassung. Tirzepatid und Survodutid haben beide Phase-2-Daten, die stark genug sind, um Phase-3-Programme zu rechtfertigen, und beide werden auf diesen nächsten Schritt hin verfolgt. Wer das breitere Bild dazu sucht, wie diese drei Medikamente (und Retatrutid) allgemein beim Gewichtsverlust abschneiden, nicht nur bei den Leberergebnissen, findet in unserem Vergleich GLP-1, Tirzepatid und Retatrutid das vollständige Bild, und die Erklärartikel was ist Semaglutid und was ist Tirzepatid behandeln den Wirkmechanismus jedes Medikaments von Grund auf für alle, die zuerst diese Basis wollen.
Häufig gestellte Fragen
Was ist MASH, und wie unterscheidet es sich von NASH?
MASH (metabolisch assoziierte Steatohepatitis) ist der aktuelle Name für die Krankheit, die zuvor NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis) genannt wurde. Die Umbenennung spiegelt eine Verschiebung hin dazu wider, die Krankheit über ihre metabolischen Treiber zu definieren, statt darüber, was sie ausschließt. Die zugrunde liegende Biologie, Fettansammlung plus Entzündung plus Lebervernarbung, ist unter beiden Namen dieselbe Erkrankung.
Ist Semaglutid tatsächlich für die Fettlebererkrankung zugelassen?
Ja. Die FDA erteilte Semaglutid (Wegovy) im August 2025 die beschleunigte Zulassung für nicht-zirrhotische MASH mit moderater bis fortgeschrittener Fibrose (Stadien F2-F3), basierend auf der ESSENCE-Phase-3-Studie. Es ist das erste speziell für diese Erkrankung zugelassene Medikament. Eine bestätigende Studie, die längerfristige Leberergebnisse verfolgt, wird voraussichtlich um 2029 vorliegen, was eine Standardanforderung des beschleunigten Zulassungswegs ist, kein Zeichen dafür, dass die aktuellen Daten vorläufig sind.
Wie stark verbesserte Semaglutid die Fettlebererkrankung in der ESSENCE-Studie?
Nach 72 Wochen erreichten 62,9 % der Patienten unter Semaglutid eine Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose, gegenüber 34,3 % unter Placebo. Ein kombinierter Endpunkt, Auflösung plus Fibroseverbesserung bei demselben Patienten, wurde von 32,7 % unter Semaglutid gegenüber 16,1 % unter Placebo erreicht, neben einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 10,5 %.
Sind Tirzepatid und Survodutid für MASH zugelassen?
Nein, noch nicht. Beide haben Phase-2-Daten, Tirzepatids SYNERGY-NASH-Studie und Survodutids Phase-2-MASH-Programm, mit Auflösungs- oder Verbesserungsraten von 73,3 % beziehungsweise bis zu 83,0 % gegenüber ihren eigenen Placebo-Armen. Beide stehen früher in der Entwicklung als Semaglutid und werden in Richtung Phase-3-Programme vorangetrieben, statt derzeit für diese Indikation zugelassen zu sein.
Warum ist der Glukagonrezeptor für Leberfett speziell wichtig?
Die GLP-1-Rezeptor-Aktivierung hilft der Leber indirekt, hauptsächlich durch den Gewichtsverlust insgesamt. Der Glukagonrezeptor, den Survodutid und Retatrutid ebenfalls aktivieren, erhöht nach heutigem Verständnis direkt die hepatische Fettoxidation, den eigenen Fettverbrennungsprozess der Leber, unabhängig von der Veränderung des Gesamtkörpergewichts. Das ist die Arbeitshypothese, warum Dual- und Triagonisten für leberspezifische Ergebnisse besonders interessant sind, auch wenn sie beim Menschen noch nicht vom Gewichtsverlusteffekt isoliert wurde.
Lassen sich diese Studienergebnisse direkt vergleichen, um die drei Medikamente einzustufen?
Nicht zuverlässig. Die drei Studien unterscheiden sich in Phase, Dauer, Einschlusskriterien nach Fibrosestadium, Dosis und dem genauen histologischen Endpunkt, Auflösung gegenüber Fehlen von MASH gegenüber signifikanter Verbesserung. Die Prozentzahlen sind nützlich, um Richtung und Ausmaß der Wirkung jedes Medikaments gegenüber seinem eigenen Placebo-Arm zu sehen, aber sie sind kein direkter Beweis dafür, welches Medikament in derselben Population am besten abschneidet.