Resumo: Dois ensaios de resultados de fase 3 levaram a semaglutida bem além de uma história de perda de peso. O SELECT recrutou 17.604 adultos com excesso de peso ou obesidade e doença cardíaca preexistente, mas sem diabetes, e encontrou uma redução relativa do risco de 20% em enfarte, AVC e morte cardiovascular, levando a uma expansão do rótulo pela FDA em 2024. O FLOW recrutou 3.533 adultos com diabetes tipo 2 e doença renal crónica e encontrou uma redução relativa do risco de 24% num resultado composto renal e cardiovascular, um resultado suficientemente forte para interromper o ensaio antecipadamente. Ambos são ensaios grandes, aleatorizados e controlados por placebo que mudaram aquilo para que a semaglutida está aprovada. Uma redução relativa do risco de 20% não é uma queda de 20 pontos numa página, e a leitura honesta do SELECT é que o benefício cardíaco não acompanha de forma clara quanto peso alguém perdeu.
Dois órgãos, dois ensaios, um fármaco
Os agonistas do recetor de GLP-1 passaram a primeira década a ser estudados sobretudo para o açúcar no sangue, depois para o peso corporal. O SELECT e o FLOW colocaram uma pergunta diferente e mais difícil: será que a semaglutida realmente previne as coisas que matam ou incapacitam pessoas com doença metabólica, e não apenas move um número numa balança ou num painel laboratorial. Ambos os ensaios foram desenhados desde o início em torno de resultados clínicos concretos, e não de marcadores substitutos, e ambos eram suficientemente grandes e longos para responder a essa pergunta com peso estatístico real.
O SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity) testou a semaglutida 2,4 mg, a dose vendida como Wegovy, em pessoas que já tinham doença cardiovascular mas não diabetes. O FLOW (Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly) testou a semaglutida 1,0 mg, a dose vendida como Ozempic, em pessoas com diabetes tipo 2 que já tinham doença renal crónica. Populações diferentes, doses diferentes, a mesma molécula subjacente, e ambos os ensaios responderam que sim.
O que significa MACE, e porque “20%” não são 20 pontos
Antes dos números, vale a pena definir claramente dois termos, porque a maior parte da cobertura destes ensaios os confunde.
MACE significa eventos cardiovasculares adversos major, e em ambos os ensaios é um composto de morte cardiovascular, enfarte não fatal e AVC não fatal. Um ensaio conta quantas pessoas em cada grupo sofreram qualquer uma dessas três coisas, e depois compara as taxas.
A redução relativa do risco (RRR) descreve a queda em comparação com a taxa do próprio grupo placebo, não uma queda plana em pontos percentuais. Se 8 pessoas em 100 no placebo têm um evento, e se aplica uma RRR de 20%, a taxa do grupo tratado cai para cerca de 6,4 em 100 — uma queda de 1,6 pontos percentuais, não de 20. O número relativo é o que se repete nos títulos porque parece maior, e é uma forma legítima de descrever um efeito de tratamento, mas é uma quantidade diferente da redução absoluta do risco (RAR), que é o verdadeiro fosso em pontos percentuais entre os dois grupos. Ambos os números são reais. Só um deles diz quantos eventos foram efetivamente evitados por cada 100 pessoas tratadas.
SELECT: resultados cardíacos sem diabetes no quadro
O SELECT recrutou pessoas com pelo menos 45 anos, um IMC de 27 ou superior e um historial estabelecido de doença cardiovascular — enfarte, AVC ou doença arterial periférica prévios — que não tinham diabetes. Esse último detalhe importa: isolou o efeito cardiovascular da semaglutida de qualquer fator de confusão relacionado com a melhoria do açúcar no sangue, já que estes participantes não tinham açúcar no sangue elevado para melhorar, à partida. Em 41 países e mais de 800 centros, os participantes foram aleatorizados 1:1 para semaglutida semanal 2,4 mg ou placebo, além dos cuidados cardiovasculares já existentes.
O resultado primário — tempo até ao primeiro evento MACE — ocorreu em 6,5% do grupo da semaglutida contra 8,0% do grupo placebo, uma razão de risco de 0,80. É essa a redução relativa do risco de 20%, ao longo de um seguimento médio de cerca de 40 meses. Em março de 2024, a FDA expandiu o rótulo do Wegovy com base neste resultado, tornando-o o primeiro medicamento de controlo de peso também aprovado para reduzir o risco de morte cardiovascular, enfarte e AVC em adultos com doença cardiovascular estabelecida e excesso de peso ou obesidade.
FLOW: resultados renais em complemento aos cuidados existentes para a diabetes
O FLOW recrutou uma população totalmente diferente: 3.533 adultos que já tinham diabetes tipo 2 e doença renal crónica, definida por filtração renal reduzida ou proteína significativa na urina. Os participantes foram aleatorizados para semaglutida 1,0 mg semanal ou placebo, adicionada aos cuidados padrão para a diabetes e o rim.
O resultado primário foi um composto de falência renal, uma queda sustentada de 50% ou mais na taxa de filtração renal, morte relacionada com o rim, ou morte cardiovascular. Ocorreu em 18,7% do grupo da semaglutida contra 23,2% do grupo placebo — uma redução relativa do risco de 24%. O resultado foi suficientemente forte para que um comité de monitorização independente interrompesse o ensaio antecipadamente, com um seguimento mediano de 3,4 anos, porque o limiar de eficácia já tinha sido atingido. Análises secundárias relataram uma redução de 18% nos eventos cardiovasculares e uma redução de 20% na mortalidade por todas as causas, a par do benefício renal. Em janeiro de 2025, a FDA aprovou uma nova indicação para o Ozempic com base no FLOW, tornando a semaglutida o único medicamento GLP-1 aprovado especificamente para reduzir o risco de agravamento da doença renal e de morte cardiovascular em adultos com diabetes tipo 2 e doença renal crónica.
SELECT: MACE (morte CV, EAM não fatal, AVC não fatal) em adultos com DCV, sem diabetes. FLOW: resultado composto renal/CV em adultos com diabetes tipo 2 e DRC.
Será apenas a perda de peso?
Esta é a questão honesta, ainda parcialmente em aberto, e vale a pena resistir ao impulso de lhe dar uma resposta arrumada. A semaglutida reduz o peso, a pressão arterial e os marcadores inflamatórios, tudo ao mesmo tempo, e qualquer um destes poderia plausivelmente explicar, por si só, menos enfartes ou um declínio renal mais lento. A história simples é que menos peso significa menos tensão sobre o coração e menos pressão sobre as unidades de filtração dos rins, e o benefício é apenas a perda de peso a usar um chapéu diferente.
Uma análise pré-especificada do SELECT complica essa história. Os investigadores analisaram se a dimensão do benefício cardiovascular de um participante acompanhava quanto peso tinha perdido, e em grande parte não acompanhava — pessoas que perderam relativamente pouco peso ainda assim viram uma queda significativa em eventos cardiovasculares, e o benefício surgiu cedo, muitas vezes antes de a maior parte da perda de peso sequer ter ocorrido. Esse padrão aponta para algo a acontecer na parede vascular ou na inflamação sistémica que não é totalmente explicado pelo número na balança — um efeito vascular ou anti-inflamatório direto a decorrer em paralelo com a alteração de peso, não puramente a jusante dela.
O FLOW não resolve isto de forma mais clara. O benefício renal da semaglutida provavelmente reflete uma mistura de melhor controlo glicémico, pressão arterial mais baixa, peso reduzido, e um efeito direto plausível sobre as próprias estruturas de filtração do rim, e o ensaio não foi construído para separar claramente estes fios uns dos outros. O resumo justo para ambos os ensaios: a perda de peso, a melhoria glicémica e as alterações na pressão arterial contribuem claramente, mas nenhum dos ensaios suporta a afirmação de que são toda a história, e nenhum exclui um efeito direto genuíno.
Onde isto deixa os dois órgãos
Juntos, o SELECT e o FLOW significam que a semaglutida transporta agora dados de resultados — não apenas dados de sintomas ou de biomarcadores — em três frentes: peso, coração e rim. Essa é uma categoria de evidência diferente da que a maioria dos fármacos metabólicos alguma vez acumula, e é parte da razão pela qual os reguladores atuaram sobre o rótulo duas vezes com menos de um ano de diferença entre as leituras de cada um. Se é novo naquilo que a semaglutida realmente é e como funciona ao nível do recetor, o explicador o que é a semaglutida é o ponto de partida certo antes de estes ensaios de resultados fazerem muito sentido. Se já está num protocolo de semaglutida e a titular em direção a uma dose terapêutica, o guia de dosagem e titulação da semaglutida cobre o calendário padrão, e o guia de gestão de efeitos secundários do GLP-1 cobre as náuseas e os sintomas gastrointestinais que surgem durante essa subida, que também foram os eventos adversos mais comuns relatados tanto no SELECT como no FLOW.
Mais duas peças completam o quadro. Se a sua perda de peso estabilizou, isso é fisiologia esperada, não um sinal de que o benefício cardiovascular ou renal parou — veja o artigo sobre o platô de perda de peso com GLP-1 para saber porque acontecem as estagnações e o que fazer quanto a isso. E se estiver a ponderar a semaglutida contra as moléculas duplo- e triplo-agonistas mais recentes, a comparação semaglutida vs. tirzepatida vs. retatrutida mostra como se comparam, embora valha a pena notar que, até hoje, a semaglutida é a molécula GLP-1 com o registo de ensaios de resultados mais profundo especificamente em desfechos cardíacos e renais.
Perguntas frequentes
Qual é a diferença entre o SELECT e o FLOW?
O SELECT testou a semaglutida 2,4 mg em 17.604 adultos com doença cardiovascular existente e excesso de peso ou obesidade, mas sem diabetes, medindo enfarte, AVC e morte cardiovascular. O FLOW testou a semaglutida 1,0 mg em 3.533 adultos que já tinham diabetes tipo 2 e doença renal crónica, medindo um composto de falência renal, declínio da função renal e morte. Estudaram populações diferentes e doses diferentes do mesmo fármaco, mas ambos usaram resultados clínicos concretos em vez de marcadores laboratoriais substitutos.
A semaglutida reduz o risco de enfarte e AVC?
No SELECT, a semaglutida 2,4 mg reduziu a taxa combinada de morte cardiovascular, enfarte não fatal e AVC não fatal em 20% em relação ao placebo, com taxas de eventos de 6,5% contra 8,0% ao longo de cerca de 40 meses. Esse resultado levou a FDA a expandir o rótulo do Wegovy em março de 2024, especificamente para a redução do risco cardiovascular em adultos com doença cardíaca estabelecida e excesso de peso ou obesidade.
O benefício cardiovascular da semaglutida no SELECT foi apenas da perda de peso?
Não inteiramente, e isto ainda está genuinamente a ser esclarecido. Uma análise pré-especificada encontrou que a dimensão do benefício cardiovascular de um participante não acompanhava de perto quanto peso tinha perdido, e os benefícios surgiram mais cedo do que a maior parte da perda de peso. Isso sugere um efeito vascular ou anti-inflamatório direto a decorrer a par do efeito da perda de peso, embora o ensaio não tenha sido concebido para separar totalmente os dois.
O que descobriu o ensaio FLOW sobre a semaglutida e a doença renal?
O FLOW encontrou uma redução relativa do risco de 24% num resultado composto de falência renal, uma queda major sustentada na função renal, morte relacionada com o rim, ou morte cardiovascular, em adultos com diabetes tipo 2 e doença renal crónica. O resultado — 18,7% no grupo da semaglutida contra 23,2% no placebo — foi suficientemente forte para que o ensaio fosse interrompido antecipadamente por eficácia, com um seguimento mediano de 3,4 anos, e levou a uma indicação renal aprovada pela FDA para o Ozempic em janeiro de 2025.
O que significa realmente uma “redução relativa do risco de 20%”?
Significa que a taxa de eventos do grupo tratado é 20% mais baixa do que a taxa do próprio grupo placebo, não que o risco caiu 20 pontos percentuais. No SELECT, essa redução relativa de 20% correspondeu a uma queda absoluta de 8,0% para 6,5% — uma diferença de 1,5 pontos percentuais ao longo de cerca de 40 meses. Tanto o número relativo como o absoluto são exatos; respondem apenas a perguntas diferentes sobre o mesmo resultado.
O SELECT e o FLOW são considerados evidência forte?
Sim. Ambos são ensaios de fase 3 grandes, aleatorizados, duplamente cegos e controlados por placebo, com avaliação independente de eventos, realizados especificamente para testar resultados clínicos concretos em vez de marcadores substitutos. Esse é o mesmo patamar de evidência que sustenta a maioria das terapias cardiovasculares e renais aprovadas, e ambos os ensaios levaram diretamente a indicações aprovadas pela FDA expandidas para a semaglutida.