En bref : En décembre 2024, la FDA a approuvé le Zepbound (tirzépatide) comme premier médicament contre l’apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez les adultes obèses, sur la base des essais SURMOUNT-OSA. Sur deux études de 52 semaines, le tirzépatide a réduit l’indice d’apnées-hypopnées de 25,3 à 29,3 événements par heure, contre 5,3 à 5,5 événements par heure sous placebo, aux côtés d’une perte de poids de 18 à 20 %. C’est un effet médié par le poids, pas une action directe sur les voies respiratoires, et il vaut mieux le dire clairement plutôt que de l’enterrer.
L’approbation : l’AOS obtient son premier médicament
L’apnée obstructive du sommeil a toujours été une affection traitée par des dispositifs et du matériel depuis qu’elle dispose d’un traitement standard. Les machines CPAP, les orthèses buccales et, dans certains cas, la chirurgie ont été les options disponibles, et aucune d’elles n’est une solution pharmaceutique au problème sous-jacent. Cela a changé le 20 décembre 2024, lorsque la FDA a approuvé le Zepbound, le tirzépatide d’Eli Lilly, pour l’AOS modérée à sévère chez les adultes obèses, en complément de son indication existante de gestion du poids. C’est la même molécule déjà connue grâce au mécanisme double GIP/GLP-1 du tirzépatide ; ce qui est nouveau, c’est l’étiquette, pas le médicament.
L’approbation reposait sur SURMOUNT-OSA, une paire d’essais de phase 3 que Lilly a menés spécifiquement pour tester le tirzépatide contre cette affection plutôt que contre le poids seul. Cette distinction importe pour la lecture des données ci-dessous : ce n’était pas un essai sur le poids avec un questionnaire sur le sommeil ajouté après coup, il était conçu dès le départ autour d’un critère respiratoire.
Ce que mesure réellement l’IAH
L’indice d’apnées-hypopnées (IAH) est l’étalon standard de la sévérité de l’AOS. Il compte le nombre d’interruptions respiratoires, apnées (pauses complètes) et hypopnées (réductions partielles du débit d’air), par heure de sommeil, généralement mesuré pendant une nuit lors d’une étude du sommeil. L’échelle comporte quatre catégories largement utilisées.
Pour entrer dans SURMOUNT-OSA, les participants devaient avoir un IAH d’au moins 15 événements par heure et un IMC de 30 ou plus, ce qui en faisait par conception une population modérée à sévère. L’IAH de référence était en moyenne de 51,5 événements par heure dans un essai et de 49,5 dans l’autre, bien dans la fourchette sévère, ce qui signifie que le participant typique se réveillait, ou sortait d’un sommeil profond, environ une fois par minute toute la nuit.
Les essais, et les chiffres
SURMOUNT-OSA était en réalité deux essais parallèles, répartis selon que les participants utilisaient déjà une thérapie par pression positive des voies respiratoires (PAP), le terme générique qui recouvre la CPAP et ses variantes.
L’étude 1 a recruté 234 personnes n’utilisant pas de thérapie PAP (114 sous tirzépatide, 120 sous placebo). L’étude 2 a recruté 235 personnes déjà sous PAP et qui l’ont maintenue tout au long de l’essai (120 sous tirzépatide, 115 sous placebo). Les deux ont duré 52 semaines avec le tirzépatide dosé au niveau maximal toléré, 10 mg ou 15 mg par semaine, les mêmes doses déjà utilisées dans le schéma de titration standard du tirzépatide.
À la semaine 52, les réductions de l’IAH étaient importantes dans les deux bras :
SURMOUNT-OSA étude 1 (sans PAP au départ) et étude 2 (avec PAP au départ). Les valeurs négatives indiquent moins d'interruptions respiratoires par heure.
Dans l’étude 1, cela représente une baisse relative de 50,7 % de l’IAH sous tirzépatide contre 3,0 % sous placebo. Dans l’étude 2, le tirzépatide a produit une réduction relative de 58,7 % contre 2,5 % sous placebo, avec une différence de traitement estimée de 23,8 événements par heure (p inférieur à 0,001). Environ 61 à 72 % des personnes sous tirzépatide dans les deux essais ont atteint au moins une réduction de 50 % de l’IAH, et 42,2 % (étude 1) à 50,2 % (étude 2) ont atteint un seuil défini par les chercheurs comme une résolution de la maladie : un IAH inférieur à 5, ou un IAH de 5 à 14 avec une somnolence diurne minimale. Pour situer le volet pondéral de ces mêmes essais, le tirzépatide a produit une réduction du poids corporel d’environ 18 à 20 %, contre environ 2 % sous placebo, des chiffres du même ordre que les résultats de perte de poids rapportés pour l’arthrose du genou dans TRIUMPH-4, une affection différente mais suivant la même logique médiée par le poids.
| Essai | IAH de référence | Variation IAH sous tirzépatide | Variation IAH sous placebo |
|---|---|---|---|
| Étude 1 (sans PAP au départ) | 51,5 évén./h | -25,3 évén./h (-50,7 %) | -5,3 évén./h (-3,0 %) |
| Étude 2 (avec PAP au départ) | 49,5 évén./h | -29,3 évén./h (-58,7 %) | -5,5 évén./h (-2,5 %) |
Pourquoi la perte de poids réduit l’IAH
Le mécanisme ici n’a rien de mystérieux, et il n’est pas spécifique au tirzépatide. L’apnée obstructive du sommeil chez les personnes obèses est largement provoquée par deux problèmes qui se chevauchent : la graisse déposée autour et à l’intérieur des tissus des voies respiratoires supérieures (la langue, le voile du palais et les tissus tapissant la gorge) rétrécit le passage que l’air doit emprunter, et l’excès de graisse abdominale et thoracique restreint l’amplitude d’expansion du diaphragme et de la cage thoracique, particulièrement en position allongée. Ces deux effets rendent les voies respiratoires plus sujettes à l’effondrement pendant le sommeil, ce qui est l’événement physique que constitue réellement une apnée ou une hypopnée. Perdre une part significative du poids corporel atténue les deux problèmes mécaniques : moins de tissu encombrant les voies respiratoires, et plus de place pour que la cage thoracique fasse son travail.
Ce cadrage explique aussi pourquoi l’étude 2, le groupe utilisant la PAP, a montré une réduction de l’IAH légèrement plus importante que l’étude 1. Les deux groupes ont perdu des quantités de poids comparables, donc la baisse modestement plus importante dans le bras PAP relève plus probablement d’une particularité de mesure ou de population que d’une preuve d’interaction directe entre la PAP et le tirzépatide. Quoi qu’il en soit, les personnes déjà sous PAP qui ont ajouté le tirzépatide ont obtenu des chiffres nettement meilleurs, en plus de ce que leur machine gérait déjà.
Ce que cela signifie à côté du reste du tableau du tirzépatide
Pour toute personne déjà sous tirzépatide pour des raisons de poids ou métaboliques et qui porte également un diagnostic d’AOS, c’est une raison de plus pour laquelle une balance bloquée n’est pas toute l’histoire. La perte de poids sous ces médicaments n’arrive pas en ligne droite, et notre guide sur le plateau du GLP-1 explique pourquoi les progrès se stabilisent et ce qui les relance réellement, ce qui importe ici puisque l’amélioration de l’IAH dans SURMOUNT-OSA a suivi la même courbe de perte de poids.
Il vaut aussi la peine de savoir où se situe le tirzépatide par rapport au nouvel agoniste triple. Le rétatrutide a affiché des chiffres de perte de poids plus élevés dans ses propres essais, et notre comparaison rétatrutide vs tirzépatide présente le tableau comparatif direct, bien que le rétatrutide ne dispose pas encore d’une indication AOS ni de données d’essais comparables à SURMOUNT-OSA. Pour l’instant, le tirzépatide est le seul médicament avec une étiquette FDA et un essai conçu spécifiquement pour cette affection, ce qui est une barre de preuve sensiblement différente d’une indication déduite d’un essai général sur le poids.
Questions fréquentes
Le tirzépatide est-il approuvé par la FDA pour l’apnée du sommeil ?
Oui. La FDA a approuvé le Zepbound (tirzépatide) en décembre 2024 pour l’apnée obstructive du sommeil modérée à sévère chez les adultes obèses, en faisant le premier médicament approuvé spécifiquement pour cette affection. L’approbation s’ajoute à l’indication existante de gestion chronique du poids du tirzépatide et utilise les mêmes doses maximales tolérées, 10 mg ou 15 mg par semaine.
De combien le tirzépatide a-t-il réduit l’IAH dans les essais SURMOUNT-OSA ?
À 52 semaines, le tirzépatide a réduit l’IAH de 25,3 événements par heure chez les participants n’utilisant pas de thérapie PAP et de 29,3 événements par heure chez les participants déjà sous PAP, contre 5,3 et 5,5 événements par heure sous placebo. L’IAH de référence était en moyenne d’environ 50 événements par heure dans les deux essais, soit des réductions d’environ 51 à 59 %.
Le tirzépatide traite-t-il l’apnée du sommeil directement, ou via la perte de poids ?
Via la perte de poids. Le tirzépatide entraîne une réduction de poids substantielle, environ 18 à 20 % du poids corporel dans les essais SURMOUNT-OSA, et cette perte de poids atténue l’encombrement lié à la graisse autour des voies respiratoires supérieures et la restriction mécanique sur la respiration causée par l’obésité. Il n’agit pas directement sur les voies respiratoires ou la commande respiratoire, ce qui explique aussi pourquoi le bénéfice dépend du maintien de la perte de poids.
Puis-je utiliser le tirzépatide pour l’apnée du sommeil à la place de la CPAP ?
SURMOUNT-OSA a testé le tirzépatide à la fois chez des personnes n’utilisant pas de PAP et chez des personnes restées sous PAP tout au long de l’essai, et les deux groupes ont montré d’importantes améliorations de l’IAH. Ce plan d’essai n’établit pas le tirzépatide comme remplacement autonome de la thérapie PAP ; il établit que le tirzépatide réduit significativement l’IAH par lui-même et ajoute un bénéfice en plus de la PAP pour les personnes qui l’utilisent déjà.
Qu’est-ce qui compte comme apnée du sommeil modérée ou sévère sur l’échelle IAH ?
Un IAH inférieur à 5 événements par heure est considéré comme normal, 5 à 14 correspond à une AOS légère, 15 à 29 à une AOS modérée, et 30 ou plus à une AOS sévère. SURMOUNT-OSA exigeait un IAH d’au moins 15 pour être recruté, et l’IAH moyen de référence dans les deux essais était d’environ 50, plaçant le participant typique bien dans la catégorie sévère.
Comment la perte de poids de SURMOUNT-OSA se compare-t-elle aux autres essais du tirzépatide ?
La perte de poids de 18 à 20 % observée dans SURMOUNT-OSA est cohérente avec, quoique légèrement inférieure à, la perte de poids maximale d’environ 20 à 22 % rapportée dans la population obèse de SURMOUNT-1, comme couvert dans notre aperçu du tirzépatide. Cette cohérence explique en partie pourquoi les résultats de l’IAH suivent d’aussi près l’explication mécanique fondée sur la perte de poids ci-dessus.