En bref : Dans l’essai de phase 3 TRIUMPH-4, 445 adultes vivant avec une obésité et une arthrose du genou ont reçu du rétatrutide 9 mg, 12 mg ou un placebo pendant 68 semaines. La perte de poids a atteint jusqu’à 28,7 %, et les scores de douleur WOMAC se sont améliorés d’environ 74 à 76 % aux deux doses actives, avec environ 1 patient sur 7 sous la dose la plus faible devenu totalement libre de douleur. L’essai ne permet pas de déterminer quelle part de ce soulagement provient d’un déchargement des articulations plutôt que d’un effet anti-inflammatoire direct du médicament lui-même, et cette question reste réellement ouverte.
L’essai : TRIUMPH-4 en un paragraphe
Le programme TRIUMPH d’Eli Lilly est un ensemble d’essais de phase 3 testant le rétatrutide, un agoniste triple qui active les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon, sur différentes pathologies liées au poids. TRIUMPH-4 est le volet construit spécifiquement autour de l’arthrose du genou. Il a inclus 445 adultes vivant avec une obésité ou un surpoids et présentant également une arthrose du genou modérée à sévère ; les personnes atteintes de diabète de type 2 étaient exclues, si bien que les résultats reflètent une population métabolique mais non diabétique. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir du rétatrutide sous-cutané à 9 mg, 12 mg, ou un placebo, une fois par semaine, pendant 68 semaines. Lilly a annoncé les résultats préliminaires en décembre 2025, et il s’agissait du premier essai du programme TRIUMPH à publier ses résultats.
Cela mérite qu’on s’y arrête un instant : les essais sur l’arthrose sont habituellement menés par des groupes de rhumatologie et d’orthopédie testant des médicaments ciblant l’articulation. TRIUMPH-4 est une entreprise du secteur métabolique qui teste un médicament métabolique et mesure un critère articulaire comme critère principal. Ce simple positionnement en dit déjà long sur l’endroit où le domaine pense que la maladie prend réellement racine.
Ce que mesure réellement le WOMAC
Si vous ne le connaissez pas encore, le WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) est l’échelle de référence pour l’arthrose du genou et de la hanche dans les essais cliniques. C’est un questionnaire auto-rapporté couvrant trois domaines : la douleur (à la marche, dans les escaliers, au repos, au lit), la raideur, et la fonction physique (se lever d’une chaise, enfiler des chaussettes, entrer et sortir d’une baignoire). Des scores plus élevés signifient des symptômes plus sévères.
La sous-échelle de douleur du WOMAC demande spécifiquement aux patients d’évaluer la douleur sur cinq mouvements du quotidien selon une échelle numérique, puis totalise un score. Une « amélioration de 74 à 76 % » signifie ici que la douleur rapportée par le patient moyen lors de ces activités a chuté d’environ trois quarts par rapport à son niveau de départ. Ce n’est ni un indicateur indirect ni une valeur de laboratoire ; ce sont des personnes qui disent que les escaliers font moins mal, que marcher fait moins mal, et que se lever d’une chaise fait moins mal qu’un an et demi plus tôt.
Les résultats, dose par dose
Sur les deux bras actifs, la perte de poids a été substantielle même selon les standards des GLP-1. Le rétatrutide 12 mg a produit une perte de poids moyenne allant jusqu’à 28,7 % du poids corporel à 68 semaines ; le bras 9 mg a atteint environ 26,4 %. Le placebo, comme d’habitude dans ces essais, n’a que légèrement bougé.
Le critère de douleur a suivi la même trajectoire. Les scores de douleur WOMAC se sont améliorés d’environ 74 à 76 % aux deux doses actives, soit une réduction d’un peu plus de 4 points sur la sous-échelle de douleur WOMAC, comparée à une amélioration plus modeste sous placebo. Les scores de fonction physique ont évolué dans le même sens. Et puis il y a le chiffre qui a tendance à marquer les esprits : à 68 semaines, environ 14,1 % des patients sous 9 mg et 12,0 % sous 12 mg ont rapporté être totalement libres de douleur au genou, contre environ 4,2 % sous placebo.
Part des patients rapportant une douleur nulle sur la sous-échelle de douleur WOMAC à la semaine 68.
À noter : la dose de 9 mg a légèrement devancé la dose de 12 mg sur le taux de patients libres de douleur, alors même que 12 mg a produit une perte de poids plus importante. C’est un détail mineur dans une publication de résultats préliminaires, pas une inversion statistiquement confirmée de la relation dose-réponse, mais c’est une aspérité des données réellement intéressante, et c’est l’une des raisons pour lesquelles la question du mécanisme, ci-dessous, n’a pas encore de réponse nette.
| Résultat à 68 semaines | Rétatrutide 9 mg | Rétatrutide 12 mg | Placebo |
|---|---|---|---|
| Variation moyenne du poids corporel | Environ 26,4 % | Jusqu’à 28,7 % | Environ 2,1 % |
| Amélioration du score de douleur WOMAC | Environ 75,8 % | Environ 74,6 % | Amélioration plus modeste |
| Totalement libres de douleur | 14,1 % | 12,0 % | 4,2 % |
Réduction de charge ou effet direct du médicament ? La question ouverte
Voici la partie qui fait de cet essai bien plus qu’un simple titre sur la perte de poids. Il existe deux explications plausibles, non exclusives l’une de l’autre, pour comprendre pourquoi un médicament métabolique a soulagé une douleur articulaire, et TRIUMPH-4 n’a pas été conçu pour les départager.
L’explication mécanique est la plus simple. Les articulations du genou supportent environ trois à six fois le poids du corps à chaque pas. Perdre 28 % de son poids corporel réduit substantiellement la charge traversant un genou arthrosique à chaque marche d’escalier et à chaque enjambée. Une force de compression réduite sur un cartilage déjà endommagé peut plausiblement signifier moins de douleur, indépendamment de tout ce qui se passe au niveau du récepteur. C’est l’explication par défaut, et elle ne nécessite aucune nouvelle biologie.
L’explication de l’effet direct est plus spéculative mais pas farfelue. Des récepteurs GLP-1 ont été identifiés sur les chondrocytes (les cellules qui composent le cartilage) et dans le tissu synovial, et des études de laboratoire avec des agonistes du récepteur GLP-1 comme le liraglutide ont montré une suppression de la signalisation inflammatoire dans les cellules du cartilage, une protection contre le stress cellulaire induit par l’inflammation, et un ralentissement de la dégradation du cartilage dans des modèles animaux d’arthrose. Par ailleurs, les médicaments GLP-1 sont connus pour abaisser les marqueurs inflammatoires systémiques comme l’IL-6 et la CRP chez les personnes atteintes de diabète de type 2, et ces deux cytokines sont impliquées dans la progression de l’arthrose. Il existe donc une base biologique réelle et publiée pour un effet articulaire direct, indépendant du poids. Elle n’a simplement pas encore été isolée chez l’humain à l’échelle d’un essai.
L’écart entre 9 mg et 12 mg sur le taux de patients libres de douleur, noté plus haut, est un indice ténu suggérant que la mécanique seule n’explique peut-être pas tout, puisqu’une perte de poids plus importante à 12 mg ne s’est pas traduite par un taux de patients libres de douleur plus élevé. Mais ce n’est qu’une donnée isolée issue d’une publication de résultats préliminaires, pas une preuve mécanistique, et cela pourrait tout aussi bien être du bruit statistique. De futures analyses, y compris une éventuelle corrélation entre la variation des marqueurs inflammatoires et la variation du score WOMAC indépendamment de la variation de poids, constitueraient le type de preuve susceptible de faire réellement avancer cette question.
Où cela se situe dans l’ensemble du rétatrutide
TRIUMPH-4 ne se suffit pas à lui-même. C’est un résultat parmi d’autres dans un programme de développement plus large du rétatrutide, qui inclut des essais sur l’obésité générale et le diabète de type 2, et l’ampleur de la perte de poids observée ici est cohérente avec ce que le rétatrutide a montré ailleurs. Si vous ne connaissez pas encore le médicament lui-même, notre article qu’est-ce que le rétatrutide présente le mécanisme d’agoniste triple, et la comparaison rétatrutide contre tirzépatide détaille comment il se positionne face à l’alternative approuvée la plus proche.
Les doses de 9 mg et 12 mg utilisées dans TRIUMPH-4 se situent vers le haut de la plage de doses étudiée pour le rétatrutide, ce qui veut dire que la titration compte. Monter trop vite vers ces doses est une façon courante de subir des effets secondaires qu’on aurait pu éviter ; notre guide de posologie et de titration du rétatrutide détaille le schéma standard, et le guide de gestion des effets secondaires des GLP-1 couvre les nausées, la constipation et les changements d’appétit, qui figurent parmi les effets indésirables les plus fréquents également relevés dans cet essai.
Il y a aussi une question de muscle qui mérite d’être signalée pour quiconque perd plus de 25 % de son poids corporel en 68 semaines sous un agoniste triple : une part non négligeable de la perte de poids rapide sous GLP-1 peut provenir du tissu maigre, et perdre du muscle autour d’un genou arthrosique n’est pas manifestement une victoire, même si la balance affiche un bon résultat. Notre article prévenir la perte musculaire sous GLP-1 couvre les leviers liés aux protéines et au renforcement musculaire qui comptent le plus pendant une perte de poids de cette ampleur.
Vers où va le programme
Lilly a indiqué avoir l’intention d’inclure l’arthrose du genou parmi les indications initiales de sa demande d’autorisation réglementaire pour le rétatrutide, attendue auprès de la FDA fin 2026. C’est un projet, pas une autorisation, et cela dépasse largement le cadre de cet article. Le développement le plus intéressant à court terme, d’un point de vue recherche, est de savoir si des analyses complémentaires de TRIUMPH-4 ou une étude mécanistique dédiée pourront réellement séparer l’effet de réduction de charge d’un effet articulaire direct. En attendant, ce dont nous disposons, c’est d’un essai de grande envergure et bien contrôlé montrant que le rétatrutide a fortement réduit la douleur au genou, accompagné d’arguments mécanistiques suggérant que cela pourrait être davantage que la simple gravité à l’œuvre.
Questions fréquentes
Qu’est-ce que l’essai TRIUMPH-4 ?
TRIUMPH-4 est un essai de phase 3, contrôlé contre placebo, d’une durée de 68 semaines, testant le rétatrutide chez 445 adultes vivant avec une obésité ou un surpoids et une arthrose du genou, sans diabète de type 2. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir du rétatrutide 9 mg, 12 mg, ou un placebo. Lilly a annoncé les résultats préliminaires en décembre 2025, rapportant une perte de poids allant jusqu’à 28,7 % et des améliorations du score de douleur WOMAC d’environ 74 à 76 % aux doses actives.
De combien les scores de douleur WOMAC se sont-ils améliorés sous rétatrutide ?
Les scores de douleur WOMAC, une mesure standard rapportée par les patients de la douleur au genou lors d’activités comme la marche et les escaliers, se sont améliorés d’environ 75,8 % sous la dose de 9 mg et d’environ 74,6 % sous la dose de 12 mg à 68 semaines, comparé à une amélioration plus modeste sous placebo. En termes pratiques, cela représente une réduction d’environ trois quarts de la douleur rapportée lors des mouvements du quotidien.
Des patients de TRIUMPH-4 ont-ils été totalement libres de douleur au genou ?
Oui. À 68 semaines, environ 14,1 % des patients sous rétatrutide 9 mg et 12,0 % sous 12 mg ont rapporté une douleur nulle sur la sous-échelle de douleur WOMAC, contre environ 4,2 % sous placebo. Cela signifie qu’environ 1 patient sur 7 sous la dose la plus faible a atteint un état sans douleur, un résultat qui ne survient pas par hasard à cette fréquence dans une population arthrosique.
Le rétatrutide soulage-t-il la douleur au genou en réduisant la charge articulaire ou par un effet direct ?
Les deux explications sont plausibles, et TRIUMPH-4 n’a pas été conçu pour les séparer. Une perte de poids allant jusqu’à 28,7 % réduit significativement la charge mécanique qu’un genou arthrosique supporte à chaque pas, ce qui pourrait à lui seul expliquer une grande partie de l’amélioration. Mais des récepteurs GLP-1 sont présents dans le cartilage et le tissu synovial, et des études de laboratoire montrent que les agonistes du récepteur GLP-1 peuvent supprimer l’inflammation articulaire et abaisser des marqueurs systémiques comme l’IL-6 et la CRP indépendamment de la variation de poids, si bien qu’une contribution anti-inflammatoire directe est également plausible sur le plan biologique.
Le rétatrutide est-il approuvé pour l’arthrose du genou ?
Non. Les résultats préliminaires de TRIUMPH-4 ont été annoncés en décembre 2025, et Lilly a indiqué avoir l’intention d’inclure l’arthrose du genou parmi les indications initiales de sa demande d’autorisation prévue auprès de la FDA pour le rétatrutide fin 2026. Il s’agit d’un calendrier de soumission, pas d’une autorisation ou d’un usage clinique actuel.
Comment la perte de poids de TRIUMPH-4 se compare-t-elle aux autres essais du rétatrutide ?
La perte de poids allant jusqu’à 28,7 % observée dans la population arthrosique de TRIUMPH-4 est cohérente avec l’ampleur produite par le rétatrutide dans son programme d’essais plus large sur l’obésité, ce qui confirme qu’il s’agit d’un effet cohérent et dose-dépendant du médicament, plutôt que d’une particularité propre à un sous-groupe arthrosique.