TL;DR: En el ensayo de fase 3 TRIUMPH-4, 445 adultos con obesidad y artrosis de rodilla tomaron retatrutide 9 mg, 12 mg o placebo durante 68 semanas. La pérdida de peso alcanzó hasta el 28,7%, y las puntuaciones de dolor WOMAC mejoraron aproximadamente entre el 74 y el 76% en ambas dosis activas, con cerca de 1 de cada 7 pacientes en la dosis más baja quedando completamente libres de dolor. El ensayo no puede decirnos cuánto de ese alivio se debe a la descarga articular frente a un efecto antiinflamatorio directo del propio fármaco, y esa pregunta sigue genuinamente abierta.
El ensayo: TRIUMPH-4 en un párrafo
El programa TRIUMPH de Eli Lilly es un conjunto de ensayos de fase 3 que prueban retatrutide, un agonista triple que activa los receptores de GLP-1, GIP y glucagón, en distintas condiciones relacionadas con el peso. TRIUMPH-4 es el brazo construido específicamente en torno a la artrosis de rodilla. Reclutó a 445 adultos con obesidad o sobrepeso que además tenían artrosis de rodilla de moderada a grave; se excluyó a las personas con diabetes tipo 2, así que los resultados reflejan una población metabólica pero no diabética. Los participantes fueron aleatorizados 1:1:1 a retatrutide subcutáneo 9 mg, retatrutide 12 mg o placebo, una vez por semana, durante 68 semanas. Lilly anunció los resultados preliminares (topline) en diciembre de 2025, y fue el primero de los ensayos TRIUMPH en reportar datos.
Vale la pena detenerse aquí un momento: los ensayos de artrosis normalmente los dirigen grupos de reumatología y traumatología que prueban fármacos específicos para las articulaciones. TRIUMPH-4 es una empresa metabólica probando un fármaco metabólico y midiendo un resultado articular como criterio de valoración principal. Ese solo planteamiento ya dice algo sobre dónde cree el campo que realmente empieza la enfermedad.
Qué mide realmente el WOMAC
Si no lo habías visto antes, el WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) es la vara de medir estándar para la artrosis de rodilla y cadera en los ensayos clínicos. Es un cuestionario autoinformado por el paciente que cubre tres áreas: dolor (al caminar, usar escaleras, en reposo, en la cama), rigidez y función física (levantarse de una silla, ponerse los calcetines, entrar y salir de la bañera). Puntuaciones más altas significan síntomas peores.
La subescala de dolor del WOMAC pide específicamente a los pacientes que valoren el dolor en cinco movimientos cotidianos en una escala numérica, y luego suma un total. Una “mejora del 74 al 76%” en este contexto significa que el dolor informado por el paciente promedio durante esas actividades cayó aproximadamente tres cuartas partes desde donde empezó. No es un indicador indirecto ni un valor de laboratorio; es gente diciendo que las escaleras duelen menos, que caminar duele menos y que levantarse de una silla duele menos que un año y medio antes.
Los resultados, dosis por dosis
En los dos brazos activos, la pérdida de peso fue sustancial incluso para los estándares de los GLP-1. Retatrutide 12 mg produjo una pérdida de peso media de hasta el 28,7% del peso corporal a las 68 semanas; el brazo de 9 mg alcanzó aproximadamente el 26,4%. El placebo, como es habitual en estos ensayos, apenas se movió.
El resultado en dolor siguió el mismo camino. Las puntuaciones de dolor WOMAC mejoraron aproximadamente entre el 74 y el 76% en ambas dosis activas, una reducción de poco más de 4 puntos en la subescala de dolor WOMAC, comparado con una mejora menor en el placebo. Las puntuaciones de función física se movieron en la misma dirección. Y luego está el número que tiende a quedarse grabado: a las 68 semanas, cerca del 14,1% de los pacientes con 9 mg y el 12,0% con 12 mg reportaron estar completamente libres de dolor de rodilla, frente a cerca del 4,2% con placebo.
Proporción de pacientes que reportaron dolor cero de rodilla en la subescala de dolor WOMAC en la semana 68.
Fíjate en que la dosis de 9 mg superó a la de 12 mg en la tasa de pacientes libres de dolor, aunque la de 12 mg produjo más pérdida de peso. Es un detalle pequeño en un anuncio de resultados preliminares, no una reversión estadísticamente confirmada de la relación dosis-respuesta, pero es una grieta genuinamente interesante en los datos, y es una de las razones por las que la pregunta sobre el mecanismo, más abajo, todavía no tiene una respuesta ordenada.
| Resultado a las 68 semanas | Retatrutide 9 mg | Retatrutide 12 mg | Placebo |
|---|---|---|---|
| Cambio medio de peso corporal | Cerca del 26,4% | Hasta el 28,7% | Cerca del 2,1% |
| Mejora de la puntuación de dolor WOMAC | Cerca del 75,8% | Cerca del 74,6% | Mejora menor |
| Completamente libres de dolor | 14,1% | 12,0% | 4,2% |
¿Reducción de carga o efecto directo del fármaco? La pregunta abierta
Aquí está la parte que hace que este ensayo sea más que otro titular de pérdida de peso. Hay dos explicaciones plausibles y no excluyentes de por qué un fármaco metabólico alivió el dolor articular, y TRIUMPH-4 no fue diseñado para distinguir entre ellas.
La historia mecánica es la más simple. Las rodillas cargan entre tres y seis veces el peso corporal con cada paso. Perder el 28% de tu peso corporal y la carga que atraviesa una rodilla artrósica cae sustancialmente con cada escalón y cada zancada. Menos fuerza de compresión sobre un cartílago ya dañado plausiblemente significa menos dolor, independientemente de lo que ocurra a nivel del receptor. Esta es la explicación por defecto, y no requiere ninguna biología nueva.
La historia del efecto directo es más especulativa, pero no descabellada. Se han identificado receptores de GLP-1 en los condrocitos (las células que forman el cartílago) y en el tejido sinovial, y estudios de laboratorio con agonistas del receptor de GLP-1 como la liraglutida han mostrado señalización inflamatoria suprimida en las células del cartílago, protección frente al estrés celular inducido por inflamación y una degradación más lenta del cartílago en modelos animales de artrosis. Por separado, se sabe que los fármacos GLP-1 reducen marcadores inflamatorios sistémicos como la IL-6 y la PCR en personas con diabetes tipo 2, y ambas citocinas están implicadas en la progresión de la artrosis. Así que existe una base biológica real y publicada para un efecto específico de la articulación, independiente del peso. Simplemente no se ha aislado en humanos a escala de ensayo.
La discrepancia entre 9 mg y 12 mg en la tasa de pacientes libres de dolor mencionada arriba es una pequeña pista de que la mecánica por sí sola quizá no lo explique todo, ya que más pérdida de peso con 12 mg no se tradujo en una tasa más alta de ausencia de dolor. Pero es un solo dato de un anuncio preliminar, no una prueba mecanística, y podría ser simplemente ruido. Análisis futuros, incluida cualquier correlación entre el cambio en los marcadores inflamatorios y el cambio en la puntuación WOMAC independiente del cambio de peso, serían el tipo de evidencia que realmente podría hacer avanzar esta cuestión.
Dónde encaja esto dentro de retatrutide en general
TRIUMPH-4 no está solo. Es una lectura más dentro de un programa de desarrollo de retatrutide más amplio que incluye ensayos en obesidad general y diabetes tipo 2, y la magnitud de la pérdida de peso aquí es coherente con lo que retatrutide ha mostrado en otros contextos. Si no conoces el fármaco en sí, nuestra guía qué es retatrutide cubre el mecanismo de agonista triple, y la comparación retatrutide frente a tirzepatide detalla cómo se compara con la alternativa aprobada más cercana.
Las dosis de 9 mg y 12 mg usadas en TRIUMPH-4 se sitúan hacia el extremo superior del rango de dosis estudiado de retatrutide, lo que significa que la titulación importa. Subir demasiado rápido hacia estas dosis es una forma común de adelantar efectos secundarios que no eran necesarios; nuestra guía de dosificación y titulación de retatrutide recorre el esquema estándar paso a paso, y la guía de manejo de efectos secundarios de los GLP-1 cubre las náuseas, el estreñimiento y los cambios de apetito que también aparecieron como los eventos adversos más comunes en este ensayo.
También hay una cuestión muscular que vale la pena señalar para cualquiera que pierda un 25% o más de peso corporal en 68 semanas con un agonista triple: una parte considerable de la pérdida de peso rápida con GLP-1 puede provenir de tejido magro, y perder músculo alrededor de una rodilla artrósica no es obviamente una victoria aunque la báscula se vea muy bien. Nuestro artículo cómo prevenir la pérdida de músculo con los GLP-1 cubre las palancas de proteína y entrenamiento de fuerza que más importan durante un recorte de este tamaño.
Hacia dónde va el programa a continuación
Lilly ha dicho que planea incluir la artrosis de rodilla entre las indicaciones iniciales en su solicitud regulatoria de retatrutide, esperada ante la FDA a finales de 2026. Eso es un plan, no una aprobación, y queda fuera del alcance de lo que este artículo intenta cubrir. El desarrollo más interesante a corto plazo, desde un punto de vista de investigación, es si los análisis de seguimiento de TRIUMPH-4 o un estudio mecanístico diseñado a propósito pueden realmente separar el efecto de reducción de carga de un efecto articular directo. Hasta entonces, lo que tenemos es un ensayo grande y bien controlado que muestra que retatrutide redujo mucho el dolor de rodilla, junto con un argumento mecanístico de por qué eso podría ser más que la gravedad haciendo el trabajo.
Preguntas frecuentes
¿Qué es el ensayo TRIUMPH-4?
TRIUMPH-4 es un ensayo de fase 3, de 68 semanas, controlado con placebo, que prueba retatrutide en 445 adultos con obesidad o sobrepeso y artrosis de rodilla, sin diabetes tipo 2. Los participantes fueron aleatorizados 1:1:1 a retatrutide 9 mg, 12 mg o placebo. Lilly anunció los resultados preliminares en diciembre de 2025, reportando una pérdida de peso de hasta el 28,7% y mejoras en la puntuación de dolor WOMAC de aproximadamente el 74 al 76% en las dosis activas.
¿Cuánto mejoraron las puntuaciones de dolor WOMAC con retatrutide?
Las puntuaciones de dolor WOMAC, una medida estándar informada por el paciente sobre el dolor de rodilla durante actividades como caminar y usar escaleras, mejoraron cerca de un 75,8% con la dosis de 9 mg y cerca de un 74,6% con la de 12 mg a las 68 semanas, comparado con una mejora menor en el placebo. En términos prácticos, eso es aproximadamente una reducción de tres cuartas partes del dolor informado durante los movimientos cotidianos.
¿Hubo pacientes en TRIUMPH-4 completamente libres de dolor de rodilla?
Sí. A las 68 semanas, cerca del 14,1% de los pacientes con retatrutide 9 mg y el 12,0% con 12 mg reportaron cero dolor en la subescala de dolor WOMAC, frente a cerca del 4,2% con placebo. Eso significa que aproximadamente 1 de cada 7 pacientes con la dosis más baja alcanzó un estado libre de dolor, un resultado que no ocurre por coincidencia con esa frecuencia en una población con artrosis.
¿Retatrutide alivia el dolor de rodilla al reducir la carga articular o mediante un efecto directo?
Ambas son plausibles y TRIUMPH-4 no fue diseñado para separarlas. Una pérdida de peso de hasta el 28,7% reduce de forma significativa la carga mecánica que soporta una rodilla artrósica con cada paso, lo que por sí solo podría explicar buena parte de la mejora. Pero los receptores de GLP-1 están presentes en el cartílago y el tejido sinovial, y los estudios de laboratorio muestran que los agonistas del receptor de GLP-1 pueden suprimir la inflamación articular y reducir marcadores sistémicos como la IL-6 y la PCR de forma independiente del cambio de peso, así que una contribución antiinflamatoria directa también es biológicamente plausible.
¿Está aprobado retatrutide para la artrosis de rodilla?
No. Los resultados preliminares de TRIUMPH-4 se anunciaron en diciembre de 2025, y Lilly ha dicho que tiene intención de incluir la artrosis de rodilla entre las indicaciones iniciales en su solicitud planeada ante la FDA para retatrutide a finales de 2026. Eso es un calendario de presentación, no una aprobación actual ni un uso clínico.
¿Cómo se compara la pérdida de peso de TRIUMPH-4 con otros ensayos de retatrutide?
La pérdida de peso de hasta el 28,7% observada en la población con artrosis de rodilla de TRIUMPH-4 está en línea con la magnitud que retatrutide ha producido en su programa más amplio de ensayos de obesidad, reforzando que se trata de un efecto consistente y dependiente de la dosis del fármaco, y no de algo específico de un subgrupo con artrosis.