Resumo: Em dezembro de 2024, a FDA aprovou o Zepbound (tirzepatida) como o primeiro fármaco para a apneia obstrutiva do sono moderada a grave em adultos com obesidade, com base nos ensaios SURMOUNT-OSA. Em dois estudos de 52 semanas, a tirzepatida reduziu o índice de apneia-hipopneia em 25,3 a 29,3 eventos por hora, face a 5,3 a 5,5 eventos por hora com placebo, a par de 18 a 20% de perda de peso. É um efeito mediado pelo peso, não uma ação direta sobre a via aérea, e vale a pena dizê-lo claramente em vez de o esconder.
A aprovação: a AOS ganha o seu primeiro fármaco
A apneia obstrutiva do sono tem sido uma condição de dispositivos e equipamento desde que existe um tratamento padrão para ela. As máquinas de CPAP, os aparelhos orais e, nalguns casos, a cirurgia têm sido as opções, e nenhuma delas é uma solução farmacológica para o problema subjacente. Isso mudou a 20 de dezembro de 2024, quando a FDA aprovou o Zepbound, a tirzepatida da Eli Lilly, para a AOS moderada a grave em adultos com obesidade, além da sua indicação já existente para gestão de peso. É a mesma molécula já conhecida do mecanismo duplo GIP/GLP-1 da tirzepatida; o que é novo é o rótulo, não o fármaco.
A aprovação assentou no SURMOUNT-OSA, um par de ensaios de fase 3 que a Lilly conduziu especificamente para testar a tirzepatida contra esta condição, e não apenas contra o peso. Essa distinção importa para a forma como se leem os dados abaixo: este não foi um ensaio de peso com um questionário de sono acrescentado, foi concebido em torno de um objetivo respiratório desde o início.
O que o AHI mede, de facto
O índice de apneia-hipopneia (AHI) é a medida padrão para a gravidade da AOS. Conta o número de interrupções respiratórias, apneias (pausas completas) e hipopneias (reduções parciais no fluxo de ar), por hora de sono, geralmente medido durante a noite num estudo do sono. A escala tem quatro categorias amplamente usadas.
Para entrar no SURMOUNT-OSA, os participantes precisavam de um AHI de pelo menos 15 eventos por hora e de um IMC de 30 ou superior, pelo que esta foi, por desenho, uma população moderada a grave. O AHI basal foi, em média, de 51,5 eventos por hora num ensaio e de 49,5 no outro, bem dentro da faixa grave, o que significa que o participante típico acordava, ou saía de sono profundo, aproximadamente uma vez por minuto, a noite toda.
Os ensaios, e os números
O SURMOUNT-OSA foi, na verdade, dois ensaios paralelos, divididos consoante os participantes já usassem, ou não, terapia de pressão positiva das vias aéreas (PAP), o termo genérico que cobre o CPAP e as suas variantes.
O Estudo 1 recrutou 234 pessoas sem terapia PAP (114 com tirzepatida, 120 com placebo). O Estudo 2 recrutou 235 pessoas que já usavam PAP e que a mantiveram ao longo de todo o estudo (120 com tirzepatida, 115 com placebo). Ambos decorreram durante 52 semanas, com a tirzepatida dosada ao nível máximo tolerado, 10 mg ou 15 mg semanais, as mesmas doses já usadas no esquema padrão de titulação da tirzepatida.
Na semana 52, as reduções do AHI foram grandes em ambos os braços:
SURMOUNT-OSA Estudo 1 (sem PAP basal) e Estudo 2 (com PAP basal). Valores negativos indicam menos interrupções respiratórias por hora.
No Estudo 1, isso corresponde a uma queda relativa de 50,7% no AHI com tirzepatida, contra uma queda de 3,0% com placebo. No Estudo 2, a tirzepatida produziu uma redução relativa de 58,7%, face a 2,5% com placebo, com uma diferença de tratamento estimada de 23,8 eventos por hora (p inferior a 0,001). Aproximadamente 61 a 72% dos participantes com tirzepatida, nos dois ensaios, alcançaram pelo menos uma redução de 50% no AHI, e 42,2% (Estudo 1) a 50,2% (Estudo 2) atingiram um limiar que os investigadores definiram como resolução da doença: um AHI abaixo de 5, ou um AHI de 5 a 14 com sonolência diurna mínima. Para contextualizar o lado do peso destes mesmos ensaios, a tirzepatida produziu uma redução de peso corporal de cerca de 18 a 20%, comparada com cerca de 2% com placebo, números na mesma ordem de grandeza dos resultados de perda de peso reportados para a osteoartrite do joelho no TRIUMPH-4, uma condição diferente mas com a mesma lógica mediada pelo peso.
| Ensaio | AHI basal | Variação do AHI com tirzepatida | Variação do AHI com placebo |
|---|---|---|---|
| Estudo 1 (sem PAP basal) | 51,5 eventos/h | -25,3 eventos/h (-50,7%) | -5,3 eventos/h (-3,0%) |
| Estudo 2 (com PAP basal) | 49,5 eventos/h | -29,3 eventos/h (-58,7%) | -5,5 eventos/h (-2,5%) |
Porque a perda de peso reduz o AHI
O mecanismo aqui não é misterioso, nem é específico da tirzepatida. A apneia obstrutiva do sono em pessoas com obesidade é impulsionada substancialmente por dois problemas sobrepostos: a gordura depositada à volta e dentro dos tecidos das vias aéreas superiores (a língua, o palato mole e o tecido que reveste a garganta) estreita a passagem por onde o ar tem de circular, e o excesso de gordura abdominal e da parede torácica restringe a capacidade de expansão do diafragma e da caixa torácica, especialmente deitado. Ambos os efeitos tornam a via aérea mais propensa a colapsar durante o sono, que é o acontecimento físico que uma apneia ou hipopneia efetivamente é. Perder uma parte significativa do peso corporal alivia ambos os problemas mecânicos: menos tecido a comprimir a via aérea, e mais espaço para o tórax fazer o seu trabalho.
Esse enquadramento também explica porque o Estudo 2, o grupo de utilizadores de PAP, mostrou uma redução do AHI ligeiramente maior do que o Estudo 1. Ambos os grupos perderam quantidades comparáveis de peso, pelo que a queda modestamente maior no braço PAP é mais provavelmente uma particularidade de medição ou de população do que evidência de que o PAP e a tirzepatida interagem diretamente. De qualquer forma, as pessoas que já usavam PAP e acrescentaram tirzepatida obtiveram números significativamente melhores, para além do que a sua máquina já estava a gerir.
O que isto significa no conjunto do panorama da tirzepatida
Para quem já está a tomar tirzepatida por razões de peso ou metabólicas e também tem um diagnóstico de AOS, esta é mais uma razão pela qual uma balança estagnada não conta toda a história. A perda de peso com estes fármacos não chega numa linha reta, e o nosso guia do platô de GLP-1 explica porque o progresso estabiliza e o que realmente o reinicia, o que importa aqui, já que a melhoria do AHI no SURMOUNT-OSA acompanhou a mesma curva de perda de peso.
Vale também a pena saber onde a tirzepatida se posiciona face ao agonista triplo mais recente. A retatrutida registou números de perda de peso maiores nos seus próprios ensaios, e a nossa comparação retatrutida vs. tirzepatida apresenta o panorama direto, embora a retatrutida ainda não tenha uma indicação para a AOS nem dados de ensaios comparáveis ao SURMOUNT-OSA. Para já, a tirzepatida é o único fármaco com um rótulo da FDA e um ensaio concebido especificamente para esta condição, o que é um patamar de evidência significativamente diferente de uma indicação inferida a partir de um ensaio geral de peso.
Perguntas frequentes
A tirzepatida tem aprovação da FDA para a apneia do sono?
Sim. A FDA aprovou o Zepbound (tirzepatida) em dezembro de 2024 para a apneia obstrutiva do sono moderada a grave em adultos com obesidade, tornando-o o primeiro fármaco aprovado especificamente para esta condição. A aprovação soma-se à indicação já existente da tirzepatida para gestão crónica de peso e usou as mesmas doses máximas toleradas, 10 mg ou 15 mg semanais.
Quanto é que a tirzepatida reduziu o AHI nos ensaios SURMOUNT-OSA?
Às 52 semanas, a tirzepatida reduziu o AHI em 25,3 eventos por hora nos participantes sem terapia PAP, e em 29,3 eventos por hora nos participantes já com PAP, comparado com 5,3 e 5,5 eventos por hora com placebo. O AHI basal foi, em média, de cerca de 50 eventos por hora em ambos os ensaios, pelo que estas são reduções de aproximadamente 51 a 59%.
A tirzepatida trata a apneia do sono diretamente, ou através da perda de peso?
Através da perda de peso. A tirzepatida impulsiona uma redução de peso substancial, cerca de 18 a 20% do peso corporal nos ensaios SURMOUNT-OSA, e essa perda de peso alivia o congestionamento relacionado com a gordura à volta das vias aéreas superiores e a restrição mecânica à respiração causada pela obesidade. Não está a atuar diretamente sobre a via aérea ou o impulso respiratório, o que é também a razão pela qual o benefício depende de a perda de peso ser mantida.
Posso usar tirzepatida para a apneia do sono em vez do CPAP?
O SURMOUNT-OSA testou a tirzepatida tanto em pessoas sem PAP como em pessoas que mantiveram o PAP ao longo de todo o estudo, e ambos os grupos registaram grandes melhorias no AHI. Esse desenho de ensaio não estabelece a tirzepatida como substituto autónomo da terapia PAP; estabelece que a tirzepatida reduz significativamente o AHI por si só e acrescenta benefício ao PAP para quem já o usa.
O que conta como apneia do sono moderada ou grave na escala do AHI?
Um AHI abaixo de 5 eventos por hora é considerado normal, 5 a 14 é AOS ligeira, 15 a 29 é moderada, e 30 ou mais é grave. O SURMOUNT-OSA exigia um AHI de pelo menos 15 para recrutamento, e o AHI basal médio em ambos os ensaios rondava os 50, colocando o participante típico bem dentro da categoria grave.
Como se compara a perda de peso do SURMOUNT-OSA com a de outros ensaios da tirzepatida?
A perda de peso de 18 a 20% observada no SURMOUNT-OSA é consistente com, ainda que ligeiramente abaixo, a perda de peso máxima de cerca de 20 a 22% reportada na população de obesidade do SURMOUNT-1, abordada na nossa visão geral o que é a tirzepatida. Essa consistência é parte da razão pela qual os resultados do AHI acompanham tão de perto a explicação mecânica, motivada pela perda de peso, acima descrita.