En resumen: la dihexa no es un péptido soluble en agua. Es un análogo dipeptídico lipofílico con extremos protegidos, de unos 505 Da, y las fichas técnicas de proveedores la describen como insoluble en agua aunque se disuelve con facilidad en DMSO: un lote de un proveedor reporta 100 mg/mL en DMSO. Así que el «añade agua BAC y agita en círculos» que sirve de valor por defecto en todo el sitio falla aquí en silencio. La práctica que funciona es un codisolvente en dos etapas: primero DMSO para obtener un stock transparente, después agua bacteriostática para diluir. La calculadora de dihexa se ocupa de la concentración y de las conversiones de unidades; esta guía recorre el razonamiento para que los números tengan sentido.
Por qué el agua BAC por defecto falla con la dihexa
La mayoría de los compuestos de este sitio son péptidos cortos y cargados. Llevan cadenas laterales ionizables, forman enlaces de hidrógeno de buen grado con el agua, y el agua bacteriostática los disuelve en segundos. La dihexa (PNB-0408, N-hexanoil-Tyr-Ile-(6)-aminohexanoamida, CAS 1401708-83-5, C27H44N4O5, PM 504.66) es otro animal. Fue diseñada deliberadamente para ser lipofílica de modo que sobreviviera al tracto digestivo y cruzara la barrera hematoencefálica: el grupo hexanoilo en un extremo y la cola de aminohexanoamida en el otro son afines a las grasas por diseño.
Esa decisión de diseño tiene una consecuencia directa en el banco de trabajo: las fichas de caracterización de proveedores listan la dihexa como insoluble en agua e insoluble en etanol, con el DMSO como disolvente práctico. Los datos de Selleck para un lote sitúan la solubilidad en DMSO en 100 mg/mL (unos 198 mM). Así que cuando empujas 2 mL de agua BAC dentro de un vial de 5 mg de dihexa, no pasa gran cosa. Obtienes una suspensión turbia, una torta flotante, o partículas que parecen disueltas hasta que sedimentan una hora después. El vial no tiene nada malo. Sencillamente el disolvente no es el adecuado para la molécula.
La decisión del disolvente: primero DMSO, después agua
Hay tres enfoques que verás entre los proveedores RUO, y no son equivalentes.
DMSO puro. Disuelve todo el vial en DMSO y úsalo tal cual. Químicamente funciona: es exactamente como se preparan los stocks para cultivo celular. También te deja un volumen muy pequeño y muy concentrado, incómodo de medir en una jeringa de insulina.
Agua BAC pura. Es el valor por defecto del sitio y el que no aplica aquí. Sáltatelo con la dihexa.
DMSO y luego agua BAC (codisolvente). Disuelve en DMSO para obtener un stock transparente y después diluye por etapas con agua bacteriostática. Es lo que usan las páginas de referencia de dihexa 5mg y dihexa 10mg, y es el enfoque que describen la mayoría de los protocolos de proveedores. Fíjate en la dirección del proceso: las notas de formulación in vivo de proveedores para la dihexa parten de un stock concentrado en DMSO y añaden la fase acuosa después, nunca al revés. Añadir DMSO a un vial de agua te deja un disolvente diluido que ya no puede recoger el polvo.
Dos notas prácticas. El DMSO es higroscópico: un frasco que lleva meses abierto ya ha captado agua del aire, y un frasco húmedo disuelve menos. Y añade el agua despacio, por etapas, agitando en círculos entre adiciones. Volcar 1.5 mL de BAC sobre un stock concentrado de DMSO de una sola vez es la forma clásica de precipitar el compuesto de vuelta. Si ocurre, el mecanismo es el mismo que se describe en por qué los péptidos gelifican o se niegan a disolverse.
Dihexa 5mg: la matemática de concentración y unidades
Toma la receta estándar en dos etapas para un vial de 5 mg, la que acaba encontrando la mayoría de quien busca reconstitución de Dihexa.
Paso 1 — el stock en DMSO.
- 5 mg ÷ 0.5 mL de DMSO = stock transparente de 10 mg/mL
Paso 2 — diluir con agua BAC.
- Añade 1.5 mL de agua BAC lentamente → volumen total 2 mL
- 5 mg ÷ 2 mL = 2.5 mg/mL
- Fracción de DMSO: 0.5 ÷ 2 = 25% de DMSO en volumen
Paso 3 — convertir a unidades de jeringa. En una jeringa de insulina U-100, 1 mL = 100 unidades, así que:
mcg por unidad = (mg/mL × 1000) ÷ 100
- 2.5 mg/mL = 2500 mcg/mL
- 2500 ÷ 100 = 25 mcg por unidad
A partir de ahí cada extracción es una división:
- 100 mcg → 100 ÷ 25 = 4 unidades
- 250 mcg → 250 ÷ 25 = 10 unidades
- 500 mcg → 500 ÷ 25 = 20 unidades
10 unidades en un cuerpo U-100 = 0.10 mL de una solución de dihexa de 2.5 mg/mL.
El vial entero de 2 mL son 200 unidades de cuerpo de jeringa. A 10 unidades por extracción eso son 20 extracciones, lo cual importa, porque una mezcla reconstituida con codisolvente no es una propuesta a dos años. Las páginas de referencia sitúan el almacenamiento reconstituido a 2-8 °C durante aproximadamente 2-4 semanas, así que ajusta tu dilución a cuánto vas a usar realmente en esa ventana.
Dihexa 10mg: la misma lógica, al doble de escala
El vial de 10 mg es el tamaño de investigación más habitual, y el truco es que puedes hacer que se lea idéntico al vial de 5 mg en la jeringa escalando ambos disolventes:
- 10 mg ÷ 1 mL de DMSO = stock de 10 mg/mL (igual que antes)
- Añade 3 mL de agua BAC → total 4 mL
- 10 mg ÷ 4 mL = 2.5 mg/mL → 25 mcg por unidad
- Fracción de DMSO: 1 ÷ 4 = 25%
Misma concentración, mismas unidades por extracción, el doble de extracciones (400 unidades de cuerpo, 40 extracciones a 250 mcg). Si venías usando el vial de 5 mg y cambias al de 10 mg, esto deja tu aritmética intacta, que es la mejor razón por sí sola para elegirlo.
Si en cambio quieres una solución más densa, 1 mL de DMSO más 1 mL de BAC dan 2 mL a 5 mg/mL, es decir, 50 mcg por unidad. Una extracción de 250 mcg cae entonces en 5 unidades. Es mucha resolución que ceder en un cuerpo marcado en unidades enteras, y te deja al 50% de DMSO en volumen, una mezcla bastante más áspera. En el idioma en el que lo hayas buscado (Dihexa Rekonstitution, ricostituzione Dihexa), la respuesta suele ser «más agua, no menos», justo hasta el punto en que el compuesto deja de mantenerse en solución.
Elegir una proporción: fracción de DMSO frente a resolución de jeringa
Aquí está el compromiso en una sola imagen. Todas las recetas de abajo parten del mismo stock de DMSO a 10 mg/mL y solo difieren en cuánta agua bacteriostática viene después.
Las cuatro parten de un stock de DMSO a 10 mg/mL. Más agua BAC significa mejor resolución en el cuerpo de la jeringa y una fracción de DMSO más baja.
Léelo como un problema de regla: la pregunta de la dilution du Dihexa es en realidad una pregunta sobre medición, no sobre potencia. Añadir más agua no cambia cuánto compuesto tienes, cambia con cuánta finura puedes medirlo. La receta de 5 mL (1 mg/mL, 10 mcg por unidad) sitúa una extracción de 250 mcg en 25 unidades, lo cual se lee de maravilla y es solo un 10% de DMSO. La receta densa de 2 mL sitúa la misma extracción en 5 unidades, donde leer media unidad de más es un error de dosificación del 10%.
El contrapeso es la solubilidad. No hay curva de solubilidad publicada para la dihexa en mezclas de DMSO y agua, así que el punto en el que una dilución dada precipita es algo que encuentras empíricamente, no algo que puedas consultar. Es una laguna honesta en los datos. Empieza en un 25% de DMSO, que es la proporción que usan las páginas de referencia y que aguanta en la práctica, y solo tira hacia el 10% si tu mezcla se mantiene visiblemente transparente en reposo.
Cuando la mezcla se vuelve turbia
La turbidez tras añadir agua significa que el compuesto ha salido de la solución. Las causas habituales, por orden de frecuencia:
- Agua añadida demasiado rápido. La concentración local de agua se dispara en el punto de entrada y el compuesto precipita ahí. Añade en 3-4 porciones, agitando en círculos entre ellas.
- DMSO húmedo o viejo. El stock nunca llegó a aclararse del todo, así que estabas diluyendo una suspensión.
- Demasiada agua para la carga. Has superado la capacidad de la mezcla. Baja la concentración objetivo.
- Frío. Una mezcla sacada directamente de 2-8 °C puede verse velada y aclararse de nuevo a temperatura ambiente. Déjala templar antes de juzgarla.
Si el propio stock en DMSO no llega a aclararse, eso es un fallo distinto y vale la pena contrastarlo con la guía general de resolución de problemas de reconstitución: un stock que se queda granuloso en DMSO puro suele apuntar al polvo, no al método.
Qué respalda realmente la evidencia
Vale la pena ser claro con esto, porque la reputación de la dihexa va bastante por delante de su base de evidencia. El compuesto salió del grupo de Joseph Harding en la Washington State University como un análogo de la angiotensina IV propuesto para potenciar el factor de crecimiento de hepatocitos en el receptor c-Met. Todos los datos primarios son preclínicos: roedores y cultivo celular. No hay un conjunto de datos farmacocinéticos en humanos para la dihexa en sí, que es precisamente por lo que nadie puede entregarte una concentración objetivo validada.
La literatura arrastra además un problema real de integridad. El artículo de Kawas de 2012 y el de Benoist de 2014 —los dos estudios que establecieron el mecanismo HGF/c-Met— fueron retractados formalmente en 2025 tras una investigación de la Washington State University que halló datos de imagen falsificados; el estudio de dosificación oral de McCoy de 2013 lleva una expresión de preocupación de 2021 y no ha sido retractado. Por separado, el fosgonimetón (ATH-1017), un profármaco del mismo programa, no alcanzó su variable principal en el ensayo de fase 2/3 LIFT-AD en septiembre de 2024.
Nada de eso cambia la química de la reconstitución, que es una cuestión de solubilidad sencilla. Sí significa que cualquiera que cite una «dosis óptima» con seguridad para la dihexa está extrapolando de cifras de miligramos por kilogramo en roedores publicadas en artículos cuyo estatus está en disputa. La matemática de esta guía te dice exactamente qué hay en tu jeringa; no puede decirte qué número corresponde ahí.
Preguntas frecuentes
¿Se puede reconstituir la dihexa solo con agua bacteriostática?
No. La caracterización de proveedores lista la dihexa como insoluble en agua, así que el agua BAC sola deja una suspensión turbia o una torta sin disolver por mucho que agites. El enfoque estándar es DMSO primero para obtener un stock transparente, y después agua bacteriostática añadida lentamente para diluirlo hasta una concentración manejable.
¿Cuánto DMSO se usa para un vial de dihexa de 5mg?
0.5 mL de DMSO dan un stock transparente de 10 mg/mL, que es la concentración desde la que arrancan la mayoría de los protocolos de referencia. Añadir después 1.5 mL de agua bacteriostática te lleva a 2 mL en total, 2.5 mg/mL y en torno a un 25% de DMSO en volumen: la proporción usada en la página de referencia de 5mg.
¿Cuántas unidades son una dosis de dihexa en una jeringa de insulina?
Depende por completo de la concentración. A 2.5 mg/mL tienes 25 mcg por unidad, así que 250 mcg son 10 unidades y 500 mcg son 20 unidades. Cambia el volumen de agua y todos los recuentos de unidades cambian proporcionalmente. La calculadora de dihexa hace la conversión con exactitud.
¿Por qué se me volvió turbia la dihexa después de añadir agua?
Casi siempre porque el agua entró demasiado rápido, lo que dispara la concentración local de agua y precipita el compuesto. Añade el agua bacteriostática en tres o cuatro porciones, agitando en círculos entre cada una. El DMSO viejo y cargado de agua y la dilución excesiva más allá de la capacidad de la mezcla son las otras dos causas comunes.
¿Necesita el vial de 10mg una matemática distinta a la del vial de 5mg?
La fórmula es idéntica. Escala ambos disolventes juntos —1 mL de DMSO más 3 mL de agua BAC en un vial de 10 mg— y aterrizas en los mismos 2.5 mg/mL y los mismos 25 mcg por unidad que en la receta de 5 mg. Las mismas lecturas, el doble de extracciones por vial.
¿Existe un límite de solubilidad publicado para la dihexa en mezclas de DMSO y agua?
Ninguno que puedas consultar. Los proveedores publican cifras en DMSO puro (alrededor de 100 mg/mL para un lote reportado) y listan el agua como insoluble, pero no existe curva de solubilidad para las mezclas intermedias. El punto de trabajo del 25% de DMSO se deriva de la práctica, no de la literatura, y conviene tratarlo como tal.
Referencias
- Selleck Chemicals. “Dihexa (PNB-0408) product data sheet” — CAS 1401708-83-5, C27H44N4O5, MW 504.66; solubility: DMSO 100 mg/mL (198.15 mM), water insoluble, ethanol insoluble.
- Cayman Chemical. “Dihexa product information insert,” item 14126 — solubility and storage characterisation.
- McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, et al. “Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2013;344(1):141-154. doi:10.1124/jpet.112.199497. (Carries a 2021 editorial Notice of Concern.)
- “Retraction notice to ‘The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System’ [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390-402].” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2025;392(4):103567. doi:10.1016/j.jpet.2025.103567.
- Retraction Watch. “Four papers by Athira CEO earn expressions of concern,” 24 September 2021.
- Athira Pharma. “Athira Pharma Announces Topline Results from Phase 2/3 LIFT-AD Clinical Trial of Fosgonimeton for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease,” press release, 3 September 2024.
- Alzforum. “Fosgonimeton” therapeutics entry — trial history and outcomes for the dihexa-derived prodrug.
Este artículo es únicamente una referencia de investigación y educativa; la dihexa no es un medicamento aprobado, esto no es consejo médico y no está destinado al consumo humano.