Semaglutide e Alzheimer: i Risultati dello Studio EVOKE

TL;DR: La semaglutide orale non ha funzionato per la cognizione. In due ampi studi di fase 3, EVOKE ed EVOKE+, la semaglutide orale 14 mg una volta al giorno non è riuscita a rallentare il declino sull’endpoint primario (CDR-SB) rispetto al placebo in due anni, e non è riuscita nemmeno sull’endpoint funzionale secondario. Un’analisi aggregata non ha trovato alcun ritardo nella progressione dal decadimento cognitivo lieve alla demenza. L’unico risultato davvero interessante è che la semaglutide ha effettivamente abbassato un marcatore di infiammazione di circa il 30%, e quel cambiamento biologico non si è tradotto in alcun beneficio cognitivo o funzionale misurabile.

Perché questo studio è stato condotto in primo luogo

Il percorso della semaglutide verso uno studio sull’Alzheimer ha seguito un ragionamento reale e pubblicato: l’infiammazione cronica di basso grado è uno dei meccanismi ritenuti alla base della progressione dell’Alzheimer, i recettori GLP-1 si trovano sulla microglia e su altre cellule immunitarie nel cervello, e la semaglutide abbassa in modo affidabile i marcatori infiammatori sistemici nei suoi studi metabolici. Se l’infiammazione periferica e quella centrale comunicano tra loro nel modo suggerito da parte della letteratura preclinica, un farmaco che abbassa l’infiammazione potrebbe, in linea di principio, ridurre uno dei motori che spingono avanti l’Alzheimer. Questa è l’ipotesi della neuroinfiammazione in una frase, ed era abbastanza plausibile, insieme a precedenti segnali osservazionali di tassi di demenza più bassi nelle persone con diabete in terapia GLP-1, da spingere Novo Nordisk a finanziare due studi di fase 3 costruiti per testarla direttamente.

Quegli studi sono EVOKE ed EVOKE+, e ora hanno riportato i risultati, sono stati pubblicati e sono stati interrotti in anticipo. Questa è la versione onesta di ciò che hanno trovato.

Cosa hanno testato davvero EVOKE ed EVOKE+

Entrambi gli studi hanno arruolato adulti di età compresa tra 55 e 85 anni con Alzheimer sintomatico in fase precoce confermato da amiloide, ovvero decadimento cognitivo lieve (MCI) o demenza lieve dovuta ad AD, non malattia avanzata. Insieme, hanno randomizzato 3.808 persone: 1.855 in EVOKE (928 semaglutide, 927 placebo) e 1.953 in EVOKE+ (976 semaglutide, 977 placebo). Gli studi differivano su un dettaglio di inclusione: EVOKE escludeva le persone con malattia cerebrovascolare all’imaging cerebrale, mentre EVOKE+ la consentiva.

I partecipanti hanno assunto semaglutide orale, titolata da 3 mg a 7 mg a quattro settimane e fino a una dose flessibile di 14 mg a otto settimane, la stessa logica di escalation usata nella forma pillola Wegovy della semaglutide orale, solo mirata a un endpoint diverso. L’analisi primaria era programmata a due anni (settimana 104), con un’estensione di un anno pianificata poi interrotta una volta arrivati quei risultati.

L’endpoint primario era la variazione del CDR-SB, il Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes. Vale la pena definirlo chiaramente perché l’intero risultato dipende da questo: il CDR-SB è una scala valutata dal clinico che assegna un punteggio a memoria, giudizio, funzionamento domestico e comunitario, e cura personale su sei domini, sommati in un unico numero dove punteggi più alti significano compromissione peggiore. È uno dei metri standard che autorità regolatorie e ricercatori usano per chiedersi “la demenza di questa persona è peggiorata in modo misurabile”, ed è ciò intorno a cui sono stati costruiti sia EVOKE sia EVOKE+.

Il risultato primario: nessuna separazione dal placebo

Il risultato non è ambiguo. In EVOKE, la variazione media del CDR-SB dal basale alla settimana 104 è stata di 2,3 punti con semaglutide contro 2,3 con placebo, una differenza stimata di -0,08 (IC 95%, da -0,35 a 0,20; p=0,57). In EVOKE+, i numeri erano 2,2 contro 2,1, una differenza di 0,10 (IC 95%, da -0,17 a 0,38; p=0,46). Entrambi gli intervalli di confidenza attraversano comodamente lo zero. I resoconti dalla conferenza CTAD hanno descritto le due curve come in declino “testa a testa”, praticamente sovrapposte per tutti e due gli anni.

L’endpoint secondario, ADCS-ADL-MCI (una scala funzionale che misura le attività quotidiane come gestire le finanze o i farmaci), ha mostrato lo stesso andamento, e così ogni altra misura cognitiva raccolta, inclusi MoCA, ADAS-Cog13, MMSE e ADCOMS.

Il modo più concreto per vedere il risultato nullo è l’analisi della progressione. I ricercatori hanno aggregato i dati dei due studi per chiedersi se la semaglutide ritardasse la transizione da MCI a demenza conclamata, probabilmente l’esito a cui pazienti e famiglie tengono di più. Non l’ha fatto: i partecipanti sono progrediti da MCI a demenza sostanzialmente allo stesso ritmo sia che assumessero semaglutide sia placebo.

La parte davvero interessante: i biomarcatori si sono mossi, gli esiti no

È qui che EVOKE smette di essere solo un altro studio negativo e diventa un pezzo di scienza utile. La semaglutide ha effettivamente fatto qualcosa di misurabile nel corpo. La proteina C-reattiva ad alta sensibilità plasmatica, hs-CRP, un marcatore standard di infiammazione sistemica, è scesa di circa il 30% nel gruppo semaglutide in entrambi gli studi. Un sottogruppo sottoposto a test aggiuntivi sui biomarcatori ha mostrato anche riduzioni piccole ma statisticamente rilevabili, generalmente sotto il 10%, in diversi marcatori del liquido cerebrospinale legati alla patologia dell’Alzheimer, incluse specie di tau fosforilata, tau totale, neurogranina e YKL-40. Nulla di tutto ciò ha spostato l’ago sulla cognizione o sulla funzionalità.

Quella dissociazione è la conclusione scientificamente utile. La semaglutide raggiunge il cervello solo in piccole quantità: la sotto-analisi farmacocinetica interna a EVOKE ha trovato un rapporto liquido cerebrospinale/plasma di circa lo 0,4%, il che significa che il farmaco attraversa a malapena il sistema nervoso centrale alle dosi testate. L’effetto di riduzione dell’infiammazione periferica potrebbe essere reale e meccanicisticamente valido, ma comunque troppo indiretto, troppo piccolo, o in arrivo troppo tardi per rallentare la neurodegenerazione una volta che la patologia da amiloide e tau è già stabilita. Un’ipotesi sbagliata per l’endpoint clinico non è la stessa cosa di un meccanismo falso; può anche significare che il meccanismo era reale ma non sufficiente, o non arrivato al tessuto giusto nella quantità giusta.

Cronologia: dai risultati topline alla pubblicazione completa

Quel divario tra i dati topline e la pubblicazione completa è normale per uno studio di queste dimensioni, ed è il motivo per cui i dettagli su CRP e biomarcatori del liquido cerebrospinale sono diventati pubblici solo alla conferenza di marzo e nell’articolo su The Lancet, mesi dopo che il titolo “la semaglutide ha fallito nell’Alzheimer” era già circolato.

Cosa hanno mostrato i dati di sicurezza

Il profilo di sicurezza della semaglutide in EVOKE ed EVOKE+ ha seguito il suo schema consolidato dagli studi su diabete e gestione del peso. Gli effetti gastrointestinali sono stati il disturbo dominante: nausea in circa un quarto del gruppo semaglutide, diarrea in circa il 14%, vomito in circa il 12%, e più partecipanti con semaglutide hanno interrotto per questi motivi rispetto al placebo. Anche la perdita di peso ha seguito lo schema atteso, con una media di circa il 5,8% in due anni contro un aumento di circa lo 0,6% con placebo. Gli eventi avversi seri, gravi e fatali non differivano in modo significativo tra i bracci. Nulla di tutto ciò cambia la storia dell’efficacia: un farmaco può essere sicuro e semplicemente non svolgere il compito per cui è stato testato.

Cosa significa, e cosa non significa, questo per i farmaci GLP-1 in generale

Vale la pena essere precisi sui confini di questo risultato. EVOKE ed EVOKE+ hanno testato un farmaco, una via di somministrazione, un intervallo di dose, in persone che avevano già una patologia da amiloide confermata e sintomi misurabili. Non testano se un farmaco GLP-1 somministrato anni prima, prima che l’amiloide si accumuli, possa comportarsi diversamente; non testano la tirzepatide o altri doppi agonisti, che agiscono su un recettore aggiuntivo e sono trattati nella nostra guida cos’è la tirzepatide; e non toccano la storia separata, meglio supportata, dell’effetto della semaglutide sui craving da alcol, che passa attraverso un meccanismo di circuito di ricompensa diverso e ha le proprie prove da studi randomizzati. Fallire sulla cognizione nell’Alzheimer non dice nulla su quel risultato separato.

Ciò che EVOKE chiude responsabilmente è l’idea specifica per cui era stato costruito: che abbassare l’infiammazione periferica con un farmaco GLP-1, in persone che già hanno un Alzheimer sintomatico, rallenti in modo significativo la malattia. Due ampi studi ben condotti hanno cercato quell’effetto direttamente e non l’hanno trovato, pur confermando che il farmaco ha effettivamente abbassato l’infiammazione come previsto. È un fallimento pulito e informativo piuttosto che confuso, e restringe il prossimo giro di ipotesi anziché lasciare la domanda completamente aperta. Semplicemente non è una vittoria per i pazienti e le famiglie che speravano che questo farmaco, a questa dose, in questa popolazione, rallentasse le cose. Per un contesto su cosa fa il farmaco al di fuori di questo studio, vedi cos’è la semaglutide, e per il lato della tollerabilità indipendente da questo risultato, la nostra guida alla gestione degli effetti collaterali dei GLP-1 copre lo stesso schema gastrointestinale riportato da EVOKE.

Domande frequenti

La semaglutide ha funzionato per la malattia di Alzheimer?

No. In entrambi EVOKE ed EVOKE+, la semaglutide orale 14 mg non ha mostrato alcuna differenza significativa rispetto al placebo sull’endpoint primario, la variazione del punteggio CDR-SB a due anni, e nessun beneficio nemmeno sull’endpoint funzionale secondario (ADCS-ADL-MCI). Un’analisi aggregata non ha trovato inoltre alcun ritardo nella progressione dal decadimento cognitivo lieve alla demenza.

Cosa erano gli studi EVOKE ed EVOKE+?

Erano due studi di fase 3, randomizzati e controllati con placebo, condotti da Novo Nordisk che testavano la semaglutide orale in 3.808 adulti di età compresa tra 55 e 85 anni con decadimento cognitivo lieve o demenza lieve dovuta all’Alzheimer confermati da amiloide. EVOKE escludeva i partecipanti con malattia cerebrovascolare all’imaging; EVOKE+ la consentiva. Entrambi hanno condotto un’analisi primaria di due anni, con un’estensione di un anno pianificata poi interrotta dopo il risultato nullo.

Se la semaglutide ha ridotto l’infiammazione, perché non ha aiutato la cognizione?

La semaglutide ha abbassato la CRP plasmatica di circa il 30% e ha spinto diversi biomarcatori del liquido cerebrospinale in entrambi gli studi, confermando che influisce sulla biologia legata all’infiammazione a livello sistemico. Ma il farmaco attraversa a malapena il cervello, con un rapporto liquido cerebrospinale/plasma di circa lo 0,4%, e quando qualcuno ha un Alzheimer sintomatico, la patologia da amiloide e tau potrebbe già essere troppo avanzata perché un effetto antinfiammatorio periferico cambi la traiettoria della malattia.

Cos’è il CDR-SB, la misura principale usata in questi studi?

Il CDR-SB, il Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes, è una scala somministrata dal clinico che assegna un punteggio a sei domini, inclusi memoria, giudizio e funzionamento quotidiano, dove numeri più alti significano compromissione peggiore. È un endpoint standard negli studi sull’Alzheimer perché cattura sia il declino cognitivo sia quello funzionale in un unico numero che i ricercatori possono confrontare tra studi diversi.

Questo significa che i farmaci GLP-1 non fanno nulla nel cervello?

Non necessariamente. EVOKE ha testato un’ipotesi specifica, la riduzione dell’infiammazione periferica che rallenta l’Alzheimer sintomatico già stabilito, e ha scoperto che non regge. Non dice nulla sugli effetti dei GLP-1 su altri esiti legati al cervello, come la separata riduzione dei craving da alcol supportata da studi, o sul fatto che iniziare un farmaco GLP-1 molto prima, prima che l’amiloide si accumuli, possa comportarsi diversamente.

Lo studio EVOKE è stato sicuro, anche se non ha funzionato?

Sì. Il suo profilo di sicurezza ha seguito lo schema noto della semaglutide dagli studi su diabete e gestione del peso: per lo più disturbi gastrointestinali come nausea, diarrea e vomito, senza un aumento significativo di eventi avversi seri, gravi o fatali rispetto al placebo. Lo studio ha fallito sull’efficacia, non sulla sicurezza.

Riferimenti

1. Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials. The Lancet. 2026; PIIS0140-6736(26)00459-9.
2. Baseline characteristics from evoke and evoke+: Two phase 3 randomized placebo-controlled trials of semaglutide in participants with early-stage symptomatic Alzheimer’s disease. PMC.
3. Novo Nordisk A/S. Evoke phase 3 trials did not demonstrate a statistically significant reduction in Alzheimer’s disease progression. Company announcement, November 24, 2025.
4. GLP-1 Semaglutide Fails to Outperform Placebo in Phase 3 EVOKE Trial of Alzheimer Disease. NeurologyLive, CTAD 2025 conference coverage.
5. Semaglutide Does Not Treat Alzheimer’s. Could It Prevent Dementia? ALZFORUM, AD/PD 2026 conference coverage.

Questo articolo è un riferimento educativo di ricerca e non costituisce un consiglio medico; consulta un clinico qualificato per qualsiasi decisione di trattamento personale.