Semaglutida e Alzheimer: os Resultados do Ensaio EVOKE

Resumo: A semaglutida oral não funcionou para a cognição. Em dois grandes ensaios de fase 3, o EVOKE e o EVOKE+, a semaglutida oral 14 mg de toma única diária não conseguiu abrandar o declínio no objetivo primário (CDR-SB) face ao placebo ao longo de dois anos, e falhou também no objetivo funcional secundário. Uma análise agrupada não encontrou qualquer atraso na progressão de comprometimento cognitivo ligeiro para demência. A conclusão genuinamente interessante é que a semaglutida reduziu um marcador de inflamação em cerca de 30%, e essa alteração biológica não se traduziu em qualquer benefício cognitivo ou funcional mensurável.

Porque este ensaio foi realizado, para começar

O percurso da semaglutida até um ensaio de Alzheimer seguiu uma linha de raciocínio real e publicada: a inflamação crónica de baixo grau é um dos mecanismos que se pensa impulsionar a progressão do Alzheimer, os recetores GLP-1 encontram-se na micróglia e noutras células imunitárias do cérebro, e a semaglutida reduz de forma fiável os marcadores inflamatórios sistémicos nos seus ensaios metabólicos. Se a inflamação periférica e a central comunicarem entre si da forma que alguma literatura pré-clínica sugere, um fármaco que reduz a inflamação poderia, em princípio, reduzir um dos motores que impulsionam o Alzheimer. Essa é a hipótese da neuroinflamação numa frase, e foi suficientemente plausível, a par de sinais observacionais anteriores de taxas de demência mais baixas em pessoas com diabetes sob terapia GLP-1, para que a Novo Nordisk financiasse dois ensaios de fase 3 concebidos para a testar diretamente.

Esses ensaios são o EVOKE e o EVOKE+, e já têm resultados divulgados, publicados, e foram interrompidos antecipadamente. Esta é a versão honesta do que encontraram.

O que o EVOKE e o EVOKE+ testaram, de facto

Ambos os ensaios recrutaram adultos entre os 55 e os 85 anos com doença de Alzheimer sintomática em fase inicial, confirmada por amiloide, ou seja, comprometimento cognitivo ligeiro (CCL) ou demência ligeira devida a Alzheimer, não doença avançada. Em conjunto, distribuíram aleatoriamente 3808 pessoas: 1855 no EVOKE (928 com semaglutida, 927 com placebo) e 1953 no EVOKE+ (976 com semaglutida, 977 com placebo). Os ensaios diferiram num pormenor de inclusão: o EVOKE excluiu pessoas com doença cerebrovascular em imagem cerebral, enquanto o EVOKE+ a permitiu.

Os participantes tomaram semaglutida oral, titulada de 3 mg para 7 mg às quatro semanas e até uma dose flexível de 14 mg às oito semanas, a mesma lógica de escalonamento usada na forma em comprimido Wegovy da semaglutida oral, mas visando um objetivo diferente. A análise primária estava agendada para os dois anos (semana 104), com uma extensão de um ano planeada que foi descontinuada assim que estes resultados chegaram.

O objetivo primário foi a variação no CDR-SB, o Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes. Vale a pena defini-lo claramente, porque todo o resultado depende dele: o CDR-SB é uma escala avaliada pelo clínico que pontua a memória, o juízo, o funcionamento doméstico e comunitário, e os cuidados pessoais em seis domínios, somados num único número, em que pontuações mais elevadas significam pior comprometimento. É uma das medidas padrão que reguladores e investigadores usam para perguntar “a demência desta pessoa agravou-se de forma mensurável”, e é em torno dela que tanto o EVOKE como o EVOKE+ foram construídos.

O resultado primário: sem separação face ao placebo

O resultado não é ambíguo. No EVOKE, a variação média do CDR-SB desde o início até à semana 104 foi de 2,3 pontos com semaglutida, face a 2,3 com placebo, uma diferença estimada de -0,08 (IC 95%, -0,35 a 0,20; p=0,57). No EVOKE+, os números foram 2,2 face a 2,1, uma diferença de 0,10 (IC 95%, -0,17 a 0,38; p=0,46). Ambos os intervalos de confiança abrangem confortavelmente o zero. As reportagens da conferência CTAD descreveram as duas curvas como um declínio “coluna a coluna”, essencialmente sobrepostas ao longo dos dois anos completos.

O objetivo secundário, o ADCS-ADL-MCI (uma escala funcional que mede atividades do dia a dia, como gerir finanças ou medicação), mostrou o mesmo padrão, tal como todas as outras medidas cognitivas recolhidas, incluindo o MoCA, o ADAS-Cog13, o MMSE e o ADCOMS.

A forma mais concreta de ver o resultado nulo é a análise de progressão. Os investigadores agruparam dados dos dois ensaios para perguntar se a semaglutida atrasava a transição do CCL para a demência completa, provavelmente o resultado com que mais se preocupam doentes e famílias. Não atrasou: os participantes progrediram do CCL para a demência a um ritmo efetivamente igual, quer estivessem a tomar semaglutida quer placebo.

A parte que é realmente interessante: os biomarcadores moveram-se, os resultados não

É aqui que o EVOKE deixa de ser apenas mais um ensaio negativo e passa a ser um contributo científico útil. A semaglutida fez, de facto, algo mensurável no corpo. A proteína C-reativa plasmática de alta sensibilidade (hs-CRP), um marcador padrão de inflamação sistémica, caiu cerca de 30% no grupo da semaglutida em ambos os ensaios. Um subgrupo submetido a testes adicionais de biomarcadores mostrou também reduções pequenas mas estatisticamente detetáveis, geralmente abaixo de 10%, em vários marcadores do líquido cefalorraquidiano ligados à patologia do Alzheimer, incluindo espécies de tau fosforilada, tau total, neurogranina e YKL-40. Nada disso alterou a cognição ou a função.

Essa dissociação é a conclusão cientificamente útil. A semaglutida atinge o cérebro apenas em pequenas quantidades: a própria subanálise farmacocinética do EVOKE encontrou um rácio líquido cefalorraquidiano/plasma de cerca de 0,4%, o que significa que o fármaco mal atravessa para o sistema nervoso central nas doses testadas. O efeito de redução da inflamação periférica pode ser real e mecanisticamente sólido, mas ainda assim demasiado indireto, demasiado pequeno, ou a chegar demasiado tarde para abrandar a neurodegeneração depois de a patologia de amiloide e tau já estar estabelecida. Uma hipótese estar errada para o objetivo clínico não é o mesmo que um mecanismo ser falso; pode também significar que o mecanismo era real mas insuficiente, ou que não foi entregue ao tecido certo, na quantidade certa.

Linha temporal: do topline aos dados completos

Esse intervalo entre o topline e a publicação completa é normal para um ensaio desta dimensão, e é por isso que o detalhe da PCR e dos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano só se tornou público na conferência de março e no artigo da Lancet, meses depois de o título “a semaglutida falhou no Alzheimer” já ter circulado.

O que os dados de segurança mostraram

O perfil de segurança da semaglutida no EVOKE e no EVOKE+ acompanhou o seu padrão já estabelecido nos ensaios de diabetes e gestão de peso. Os efeitos gastrointestinais foram a queixa dominante: náuseas em cerca de um quarto do grupo da semaglutida, diarreia em cerca de 14%, vómitos em cerca de 12%, e mais participantes com semaglutida descontinuaram por estas razões do que com placebo. A perda de peso também seguiu o padrão esperado, com uma média de cerca de 5,8% ao longo de dois anos, face a um ganho de cerca de 0,6% com placebo. Os acontecimentos adversos graves, severos e fatais não diferiram de forma significativa entre os braços. Nada disso muda a história da eficácia: um fármaco pode ser seguro e simplesmente não cumprir a função para a qual foi testado.

O que isto significa, e não significa, para os fármacos GLP-1 em geral

Vale a pena ser preciso quanto aos limites deste resultado. O EVOKE e o EVOKE+ testaram um fármaco, uma via, uma gama de doses, em pessoas que já tinham patologia de amiloide confirmada e sintomas mensuráveis. Não testam se um fármaco GLP-1 administrado anos antes, antes de o amiloide se acumular, poderia comportar-se de forma diferente; não testam a tirzepatida ou outros agonistas duplos, que atuam num recetor adicional e são abordados no nosso guia o que é a tirzepatida; e não tocam na história separada e mais bem sustentada do efeito da semaglutida nos desejos de álcool, que passa por um mecanismo de circuito de recompensa diferente e tem a sua própria evidência de ensaios aleatorizados. Falhar na cognição do Alzheimer não diz nada sobre essa outra conclusão.

O que o EVOKE encerra de forma responsável é a ideia específica que foi concebido para testar: que reduzir a inflamação periférica com um fármaco GLP-1, em pessoas que já têm Alzheimer sintomático, abranda de forma significativa a doença. Dois ensaios grandes e bem conduzidos procuraram esse efeito diretamente e não o encontraram, mesmo confirmando que o fármaco reduziu a inflamação como previsto. Esse é um fracasso limpo e informativo, e não um fracasso confuso, e estreita a próxima ronda de hipóteses em vez de deixar a questão totalmente em aberto. Simplesmente não é uma vitória para os doentes e famílias que esperavam que este fármaco, nesta dose, nesta população, abrandasse as coisas. Para saber mais sobre o que o fármaco faz fora deste ensaio, veja o que é a semaglutida, e para o lado da tolerabilidade independente deste resultado, o nosso guia de gestão dos efeitos secundários do GLP-1 cobre o mesmo padrão gastrointestinal reportado no EVOKE.

Perguntas frequentes

A semaglutida funcionou para a doença de Alzheimer?

Não. Tanto no EVOKE como no EVOKE+, a semaglutida oral 14 mg não mostrou diferença significativa face ao placebo no objetivo primário, a variação da pontuação do CDR-SB aos dois anos, nem qualquer benefício no objetivo funcional secundário (ADCS-ADL-MCI). Uma análise agrupada também não encontrou qualquer atraso na progressão do comprometimento cognitivo ligeiro para a demência.

O que foram os ensaios EVOKE e EVOKE+?

Foram dois ensaios de fase 3, aleatorizados e controlados por placebo, conduzidos pela Novo Nordisk, testando a semaglutida oral em 3808 adultos entre os 55 e os 85 anos, com comprometimento cognitivo ligeiro ou demência ligeira devida a Alzheimer, confirmados por amiloide. O EVOKE excluiu participantes com doença cerebrovascular em imagem; o EVOKE+ permitiu-a. Ambos decorreram com uma análise primária a dois anos, com uma extensão de um ano planeada descontinuada após o resultado nulo.

Se a semaglutida reduziu a inflamação, porque é que não ajudou a cognição?

A semaglutida reduziu a PCR plasmática em cerca de 30% e moveu vários biomarcadores do líquido cefalorraquidiano em ambos os ensaios, confirmando que afeta sistemicamente a biologia relacionada com a inflamação. Mas o fármaco mal atravessa para o cérebro, com um rácio líquido cefalorraquidiano/plasma de aproximadamente 0,4%, e, quando alguém já tem Alzheimer sintomático, a patologia de amiloide e tau pode já estar demasiado avançada para que um efeito anti-inflamatório periférico mude a trajetória da doença.

O que é o CDR-SB, a principal medida usada nestes ensaios?

O CDR-SB, o Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes, é uma escala administrada pelo clínico que pontua seis domínios, incluindo a memória, o juízo e a função diária, em que números mais elevados significam pior comprometimento. É um objetivo padrão nos ensaios de Alzheimer porque capta tanto o declínio cognitivo como o funcional num único número que os investigadores podem comparar entre estudos.

Isto significa que os fármacos GLP-1 não fazem nada no cérebro?

Não necessariamente. O EVOKE testou uma hipótese específica, a de que a redução da inflamação periférica abrandaria o Alzheimer sintomático já estabelecido, e verificou que não se confirmou. Não diz nada sobre os efeitos do GLP-1 noutros resultados relacionados com o cérebro, como a redução dos desejos de álcool, separada e sustentada por ensaios, ou sobre se começar um fármaco GLP-1 muito mais cedo, antes de o amiloide se acumular, poderia comportar-se de forma diferente.

O ensaio EVOKE foi seguro, mesmo não tendo funcionado?

Sim. O seu perfil de segurança correspondeu ao padrão já conhecido da semaglutida nos ensaios de diabetes e gestão de peso: sobretudo queixas gastrointestinais, como náuseas, diarreia e vómitos, sem um aumento significativo de acontecimentos adversos graves, severos ou fatais, face ao placebo. O ensaio falhou na eficácia, não na segurança.

Referências

1. Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials. The Lancet. 2026; PIIS0140-6736(26)00459-9.
2. Baseline characteristics from evoke and evoke+: Two phase 3 randomized placebo-controlled trials of semaglutide in participants with early-stage symptomatic Alzheimer’s disease. PMC.
3. Novo Nordisk A/S. Evoke phase 3 trials did not demonstrate a statistically significant reduction in Alzheimer’s disease progression. Company announcement, November 24, 2025.
4. GLP-1 Semaglutide Fails to Outperform Placebo in Phase 3 EVOKE Trial of Alzheimer Disease. NeurologyLive, CTAD 2025 conference coverage.
5. Semaglutide Does Not Treat Alzheimer’s. Could It Prevent Dementia? ALZFORUM, AD/PD 2026 conference coverage.

Este artigo é uma referência educativa de investigação e não constitui aconselhamento médico; consulte um profissional de saúde qualificado sobre qualquer decisão de tratamento pessoal.