La semaglutida y el Alzheimer: los resultados de EVOKE

TL;DR: La semaglutida oral no funcionó para la cognición. En dos grandes ensayos de fase 3, EVOKE y EVOKE+, la semaglutida oral 14 mg una vez al día no logró frenar el deterioro en el criterio de valoración principal (CDR-SB) frente a placebo durante dos años, y tampoco funcionó en el criterio de valoración funcional secundario. Un análisis conjunto no encontró ningún retraso en la progresión de deterioro cognitivo leve a demencia. El único hallazgo genuinamente interesante es que la semaglutida sí redujo un marcador de inflamación en aproximadamente un 30%, y ese cambio biológico no se tradujo en ningún beneficio cognitivo o funcional medible.

Por qué se llevó a cabo este ensayo, para empezar

El camino de la semaglutida hacia un ensayo de Alzheimer siguió una línea de razonamiento real y publicada: la inflamación crónica de bajo grado es uno de los mecanismos que se cree que impulsan la progresión del Alzheimer, los receptores GLP-1 se encuentran en la microglía y otras células inmunitarias del cerebro, y la semaglutida reduce de forma fiable los marcadores de inflamación sistémica en sus ensayos metabólicos. Si la inflamación periférica y central se comunican entre sí de la forma que sugiere parte de la literatura preclínica, un fármaco que reduce la inflamación podría, en principio, frenar uno de los motores que empujan el Alzheimer hacia adelante. Esa es la hipótesis de la neuroinflamación en una frase, y era lo bastante plausible, junto con señales observacionales previas de menores tasas de demencia en personas con diabetes en terapia GLP-1, como para que Novo Nordisk financiara dos ensayos de fase 3 diseñados para probarla directamente.

Esos ensayos son EVOKE y EVOKE+, y ahora ya tienen resultados, están publicados y se detuvieron antes de tiempo. Esta es la versión honesta de lo que encontraron.

Qué probaron realmente EVOKE y EVOKE+

Ambos ensayos incluyeron a adultos de 55 a 85 años con enfermedad de Alzheimer sintomática en etapa temprana confirmada por amiloide, es decir, deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia leve debida a la EA, no enfermedad avanzada. En conjunto, aleatorizaron a 3.808 personas: 1.855 en EVOKE (928 con semaglutida, 927 con placebo) y 1.953 en EVOKE+ (976 con semaglutida, 977 con placebo). Los ensayos se diferenciaron en un detalle de inclusión: EVOKE excluyó a personas con enfermedad cerebrovascular en las imágenes cerebrales, mientras que EVOKE+ sí la permitió.

Los participantes tomaron semaglutida oral, titulada de 3 mg a 7 mg a las cuatro semanas y hasta una dosis flexible de 14 mg a las ocho semanas, la misma lógica de escalada usada en la forma de píldora de Wegovy de la semaglutida oral, solo que apuntando a un criterio de valoración diferente. El análisis principal estaba programado a los dos años (semana 104), con una extensión de un año planeada que se discontinuó en cuanto llegaron esos resultados.

El criterio de valoración principal fue el cambio en el CDR-SB, la Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (escala de demencia clínica, suma de casillas). Vale la pena definirlo con claridad porque todo el resultado depende de él: el CDR-SB es una escala evaluada por el clínico que puntúa la memoria, el juicio, el funcionamiento en el hogar y la comunidad, y el cuidado personal a través de seis dominios, sumados en un único número donde las puntuaciones más altas significan un deterioro peor. Es una de las varas de medir estándar que usan reguladores e investigadores para preguntar “¿empeoró de forma medible la demencia de esta persona?”, y es en torno a lo que se construyeron tanto EVOKE como EVOKE+.

El resultado principal: sin separación del placebo

El resultado no es ambiguo. En EVOKE, el cambio medio del CDR-SB desde el inicio hasta la semana 104 fue de 2,3 puntos con semaglutida frente a 2,3 con placebo, una diferencia estimada de -0,08 (IC del 95%, -0,35 a 0,20; p=0,57). En EVOKE+, las cifras fueron 2,2 frente a 2,1, una diferencia de 0,10 (IC del 95%, -0,17 a 0,38; p=0,46). Ambos intervalos de confianza cruzan el cero con holgura. Las coberturas de la conferencia CTAD describieron las dos curvas como un declive “cabeza a cabeza”, esencialmente superpuestas durante los dos años completos.

El criterio de valoración secundario, ADCS-ADL-MCI (una escala funcional que mide actividades cotidianas como gestionar las finanzas o la medicación), mostró el mismo patrón, al igual que todas las demás medidas cognitivas recogidas, incluidas MoCA, ADAS-Cog13, MMSE y ADCOMS.

La forma más concreta de ver el resultado nulo es el análisis de progresión. Los investigadores combinaron los datos de ambos ensayos para preguntar si la semaglutida retrasaba la transición del DCL a la demencia completa, posiblemente el resultado que más les importa a los pacientes y las familias. No lo hizo: los participantes progresaron del DCL a la demencia a un ritmo prácticamente igual, tomaran semaglutida o placebo.

La parte que sí es interesante: los biomarcadores se movieron, los resultados no

Aquí es donde EVOKE deja de ser solo otro ensayo negativo y se convierte en una pieza útil de ciencia. La semaglutida sí hizo algo medible en el cuerpo. La proteína C-reactiva de alta sensibilidad en plasma, hs-CRP, un marcador estándar de inflamación sistémica, cayó en aproximadamente un 30% en el grupo de semaglutida en ambos ensayos. Un subgrupo que se sometió a pruebas adicionales de biomarcadores también mostró reducciones pequeñas pero estadísticamente detectables, generalmente por debajo del 10%, en varios marcadores del líquido cefalorraquídeo vinculados a la patología del Alzheimer, incluidas las especies de tau fosforilada, la tau total, la neurogranina y la YKL-40. Nada de eso movió la aguja en la cognición o el funcionamiento.

Esa disociación es la conclusión científicamente útil. La semaglutida llega al cerebro solo en pequeñas cantidades: el propio subanálisis farmacocinético de EVOKE encontró una proporción líquido cefalorraquídeo/plasma de aproximadamente el 0,4%, lo que significa que el fármaco apenas cruza hacia el sistema nervioso central en las dosis probadas. El efecto de reducción de la inflamación periférica puede ser real y mecánicamente sólido, pero aun así demasiado indirecto, demasiado pequeño, o llegar demasiado tarde para frenar la neurodegeneración una vez que la patología de amiloide y tau ya está establecida. Que una hipótesis sea incorrecta para el criterio de valoración clínico no es lo mismo que un mecanismo sea falso; también puede significar que el mecanismo era real pero insuficiente, o que no llegó al tejido correcto en la cantidad correcta.

Línea temporal: de los resultados preliminares a los datos completos

Esa brecha entre los resultados preliminares y la publicación completa es normal para un ensayo de este tamaño, y es la razón por la que el detalle de la PCR y los biomarcadores del LCR solo se hizo público en la conferencia de marzo y el artículo de The Lancet, meses después de que ya hubiera circulado el titular de que “la semaglutida fracasó en el Alzheimer”.

Qué mostraron los datos de seguridad

El perfil de seguridad de la semaglutida en EVOKE y EVOKE+ siguió el patrón ya establecido en los ensayos de diabetes y manejo de peso. Los efectos gastrointestinales fueron la queja dominante: náuseas en aproximadamente una cuarta parte del grupo de semaglutida, diarrea en cerca del 14%, vómitos en alrededor del 12%, y más participantes con semaglutida discontinuaron por estas razones que con placebo. La pérdida de peso también siguió el patrón esperado, con un promedio de alrededor del 5,8% durante dos años frente a un aumento de cerca del 0,6% con placebo. Los eventos adversos graves, severos y mortales no difirieron de forma significativa entre los brazos. Nada de eso cambia la historia de la eficacia: un fármaco puede ser seguro y simplemente no cumplir la función para la que fue probado.

Qué significa esto, y qué no, para los fármacos GLP-1 en general

Vale la pena ser precisos sobre los límites de este resultado. EVOKE y EVOKE+ probaron un fármaco, una vía, un rango de dosis, en personas que ya tenían patología amiloide confirmada y síntomas medibles. No prueban si un fármaco GLP-1 administrado años antes, antes de que se acumule el amiloide, podría comportarse de forma diferente; no prueban la tirzepatida ni otros agonistas duales, que actúan sobre un receptor adicional y se tratan en nuestra guía qué es la tirzepatida; y no tocan la historia separada y mejor respaldada del efecto de la semaglutida sobre los antojos de alcohol, que pasa por un mecanismo de circuito de recompensa diferente y tiene su propia evidencia de ensayos aleatorizados. Fracasar en la cognición del Alzheimer no dice nada sobre ese hallazgo separado.

Lo que EVOKE sí cierra de forma responsable es la idea específica para la que se construyó: que reducir la inflamación periférica con un fármaco GLP-1, en personas que ya tienen Alzheimer sintomático, frena la enfermedad de forma significativa. Dos ensayos grandes y bien realizados buscaron ese efecto directamente y no lo encontraron, aun confirmando que el fármaco sí redujo la inflamación como se predijo. Eso es un fracaso limpio e informativo, no uno confuso, y estrecha la siguiente ronda de hipótesis en lugar de dejar la pregunta completamente abierta. Simplemente no es una victoria para los pacientes y las familias que esperaban que este fármaco, a esta dosis, en esta población, frenara las cosas. Para el contexto de lo que hace el fármaco fuera de este ensayo, consulta qué es la semaglutida, y para el lado de la tolerabilidad independiente de este resultado, nuestra guía de manejo de efectos secundarios de los GLP-1 cubre el mismo patrón gastrointestinal que reportó EVOKE.

Preguntas frecuentes

¿Funcionó la semaglutida para la enfermedad de Alzheimer?

No. Tanto en EVOKE como en EVOKE+, la semaglutida oral 14 mg no mostró ninguna diferencia significativa frente a placebo en el criterio de valoración principal, el cambio en la puntuación CDR-SB a los dos años, ni tampoco benefició al criterio de valoración funcional secundario (ADCS-ADL-MCI). Un análisis conjunto tampoco encontró ningún retraso en la progresión del deterioro cognitivo leve a la demencia.

¿Qué fueron los ensayos EVOKE y EVOKE+?

Fueron dos ensayos de fase 3, aleatorizados y controlados con placebo, realizados por Novo Nordisk, que probaron la semaglutida oral en 3.808 adultos de 55 a 85 años con deterioro cognitivo leve o demencia leve debida al Alzheimer, confirmados por amiloide. EVOKE excluyó a los participantes con enfermedad cerebrovascular en las imágenes; EVOKE+ sí la permitió. Ambos tuvieron un análisis principal a dos años, con una extensión de un año planeada que se discontinuó tras el resultado nulo.

Si la semaglutida redujo la inflamación, ¿por qué no ayudó a la cognición?

La semaglutida redujo la PCR plasmática en aproximadamente un 30% y desplazó ligeramente varios biomarcadores del líquido cefalorraquídeo en ambos ensayos, confirmando que afecta de forma sistémica a la biología relacionada con la inflamación. Pero el fármaco apenas cruza hacia el cerebro, con una proporción líquido cefalorraquídeo/plasma de aproximadamente el 0,4%, y para cuando alguien tiene Alzheimer sintomático, la patología de amiloide y tau puede que ya esté demasiado avanzada como para que un efecto antiinflamatorio periférico cambie la trayectoria de la enfermedad.

¿Qué es el CDR-SB, la medida principal usada en estos ensayos?

El CDR-SB, la Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes, es una escala administrada por el clínico que puntúa seis dominios, incluidos la memoria, el juicio y el funcionamiento diario, donde los números más altos significan un deterioro peor. Es un criterio de valoración estándar en los ensayos de Alzheimer porque captura tanto el deterioro cognitivo como el funcional en un único número que los investigadores pueden comparar entre estudios.

¿Significa esto que los fármacos GLP-1 no hacen nada en el cerebro?

No necesariamente. EVOKE probó una hipótesis específica, que la reducción de la inflamación periférica frenara el Alzheimer sintomático ya establecido, y encontró que no se sostenía. No dice nada sobre los efectos de los GLP-1 en otros resultados relacionados con el cerebro, como la reducción de los antojos de alcohol, separada y respaldada por ensayos, ni sobre si empezar un fármaco GLP-1 mucho antes, antes de que se acumule el amiloide, podría comportarse de forma diferente.

¿Fue seguro el ensayo EVOKE, aunque no funcionara?

Sí. Su perfil de seguridad coincidió con el patrón ya conocido de la semaglutida en los ensayos de diabetes y manejo de peso: sobre todo molestias gastrointestinales como náuseas, diarrea y vómitos, sin un aumento significativo de eventos adversos graves, severos o mortales frente a placebo. El ensayo fracasó en la eficacia, no en la seguridad.

Referencias

1. Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials. The Lancet. 2026; PIIS0140-6736(26)00459-9.
2. Baseline characteristics from evoke and evoke+: Two phase 3 randomized placebo-controlled trials of semaglutide in participants with early-stage symptomatic Alzheimer’s disease. PMC.
3. Novo Nordisk A/S. Evoke phase 3 trials did not demonstrate a statistically significant reduction in Alzheimer’s disease progression. Company announcement, November 24, 2025.
4. GLP-1 Semaglutide Fails to Outperform Placebo in Phase 3 EVOKE Trial of Alzheimer Disease. NeurologyLive, CTAD 2025 conference coverage.
5. Semaglutide Does Not Treat Alzheimer’s. Could It Prevent Dementia? ALZFORUM, AD/PD 2026 conference coverage.