Resumo: A humanina é um péptido de 24 aminoácidos codificado dentro do genoma mitocondrial, descoberto em 2001 em neurónios que sobreviveram a uma agressão relacionada com Alzheimer. Os níveis circulantes descem com a idade, e os descendentes de centenários apresentam níveis mais elevados do que controlos com a mesma idade, o que é parte da razão pela qual os investigadores da longevidade lhe prestam atenção. O senão: essencialmente todos esses dados humanos são observacionais. Foi demonstrada extensão da esperança de vida em C. elegans e benefícios metabólicos em ratinhos, mas não existe nenhum ensaio interventivo em humanos concluído e publicado sobre a humanina ou os seus análogos.
Um péptido encontrado por acaso, num neurónio moribundo
A história da descoberta da humanina é invulgar mesmo para os padrões da investigação de péptidos. Em 2001, Hashimoto e colegas na Keio University School of Medicine estudavam neurónios retirados do lobo occipital de um paciente com doença de Alzheimer, à procura de genes que permitissem a alguns neurónios sobreviver a mutações familiares de Alzheimer que deveriam tê-los matado. Clonada a partir de células sobreviventes, uma sequência revelou-se codificar um péptido curto, de 24 aminoácidos, que bloqueava a morte neuronal desencadeada pela APP mutante, pela presenilina-1 e pela presenilina-2, bem como pelo próprio beta-amiloide.
A grande surpresa veio quando os investigadores rastrearam o gene. Não era ADN nuclear de todo. A sequência situa-se dentro do gene do ARN ribossómico 16S mitocondrial, formalmente chamado MT-RNR2, um dos poucos quadros de leitura aberta conhecidos dentro do ADN mitocondrial que de facto é traduzido num péptido funcional. Isso tornou a humanina o primeiro péptido derivado das mitocôndrias (MDP) confirmado, anos antes de o MOTS-c ser caracterizado na mesma categoria. Se já leu o nosso artigo sobre o que é o MOTS-c, já conhece o conceito mais amplo: as mitocôndrias não são apenas centrais de energia, também codificam discretamente moléculas de sinalização.
Como a humanina funciona de facto
O mecanismo da humanina é genuinamente distinto da maioria dos péptidos discutidos neste site, e opera em duas frentes ao mesmo tempo.
Dentro da célula, a humanina liga-se diretamente a proteínas pró-apoptóticas, mais notavelmente a BAX, e à IGFBP-3 (proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 3). Ao intercetar a BAX antes de esta poder desencadear a via mitocondrial para a morte celular, a humanina atua como um travão citoprotetor, interrompendo a sequência de autodestruição em vez de reparar danos depois de ocorridos.
Fora da célula, a humanina secretada atua como uma molécula de sinalização com a sua própria lógica de recetores. Envolve um complexo trimérico de recetores de superfície celular, formado por CNTFR (recetor do fator neurotrófico ciliar), WSX-1 e gp130, que transmite o sinal através de JAK2/STAT3. A humanina também se liga ao recetor 1 semelhante ao recetor de péptidos formilados (FPRL1), um recetor separado que sinaliza através da cascata ERK1/2. A jusante destes recetores, a humanina já foi relatada a ativar a AMPK, a atenuar a sinalização de mTOR e NF-kB, e a modular a atividade da via insulina/IGF-1, um conjunto de ferramentas sobreposto ao de várias outras intervenções associadas à longevidade. É esta sinalização ao nível dos recetores, e não apenas a ligação anti-apoptótica intracelular, que posiciona a humanina como um verdadeiro mensageiro do tipo hormonal, e não apenas um fator protetor local.
A ligação aos centenários, dita com precisão
Esta é a descoberta que colocou a humanina no radar dos investigadores da longevidade, e merece ser dita exatamente como os dados mostram, nem mais nem menos.
A humanina circulante diminui com a idade. Esse padrão foi observado em várias espécies: uma queda de cerca de 40% nos primeiros 18 meses de vida em ratinhos, e um declínio comparável relacionado com a idade documentado em macacos rhesus entre os 19 e os 25 anos.
A descoberta relacionada com os centenários é especificamente sobre descendentes de centenários, não sobre os próprios centenários. Num estudo que comparou uma pequena coorte de filhos de centenários (n=18) com controlos da mesma idade (n=19), o grupo de descendentes apresentou níveis circulantes de humanina significativamente mais elevados. Isto importa porque os filhos de centenários são, por si só, uma coorte bem estudada de “enriquecida para envelhecimento saudável” na investigação da longevidade, independentemente da humanina — tendem a apresentar taxas mais baixas de doença relacionada com a idade e uma vantagem de sobrevivência documentada face à população geral. Uma humanina mais elevada a par desse fenótipo é uma correlação que merece ser levada a sério, mas é uma correlação numa amostra bastante pequena, não prova de que a humanina cause a vantagem de longevidade.
Uma segunda pista de biologia comparativa vem do rato-toupeira-pelado, um roedor famoso por praticamente não envelhecer segundo os padrões mamíferos normais. Os ratos-toupeira-pelados apresentam níveis basais de humanina cerca de quatro vezes mais elevados do que ratinhos jovens e, ao contrário dos ratinhos, os seus níveis mantêm-se comparativamente estáveis ao longo da vida do animal, em vez de descerem acentuadamente. Esse é o tipo de padrão entre espécies — elevado e estável na espécie excecionalmente longeva — que mantém a humanina na conversa.
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2001
Hashimoto e colegas descobrem a humanina em neurónios sobreviventes de pacientes com Alzheimer; bloqueia a toxicidade do beta-amiloide e da APP/presenilina mutante em cultura celular.
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Meados dos anos 2000
Trabalho mecanístico identifica a ligação à BAX e à IGFBP-3, e é desenvolvido o potente análogo sintético HNG (S14G-humanina) para uso em investigação.
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Final dos anos 2000
Biologia dos recetores mapeada: o trímero CNTFR/WSX-1/gp130 e o FPRL1, ligando a humanina à sinalização STAT3 e ERK1/2.
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Anos 2010
Estudos comparativos e de coorte relatam a associação com descendentes de centenários e os níveis elevados e estáveis de humanina no rato-toupeira-pelado.
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Atualidade
Os dados em humanos permanecem observacionais; estudos em C. elegans e ratinhos continuam a investigar efeitos na esperança de vida e metabólicos, sem nenhum ensaio interventivo em humanos concluído até à data.
O que mostram os dados do HNG e dos modelos animais
Como a humanina nativa tem uma semivida curta, a maior parte do trabalho funcional sobre esperança de vida e healthspan usou o HNG (S14G-humanina), um análogo modificado com uma única substituição de aminoácido que aumenta drasticamente a potência em ensaios celulares e animais.
Em C. elegans, a sobre-expressão de humanina estendeu a esperança de vida média, de cerca de 17,7 dias nos controlos para cerca de 19,0 dias na estirpe com sobre-expressão de humanina, um efeito real mas modesto, e gerado através de sobre-expressão genética em vez de dosagem do péptido.
Em ratinhos de meia-idade, o tratamento com HNG melhorou vários marcadores metabólicos: redução da gordura visceral, aumento da massa magra e diminuição do IGF-1. Não estendeu a esperança de vida global ao longo de uma janela de observação de 14 meses nesse mesmo estudo. Essa é a nuance fácil de perder quando uma molécula ganha a alcunha de Lázaro: benefícios metabólicos, sim; benefício de sobrevivência, não neste ensaio.
Humanina vs. MOTS-c vs. SS-31
Estes três são agrupados como “péptidos mitocondriais” na literatura de investigação, e o agrupamento é razoável, mas os mecanismos divergem genuinamente. A humanina e o MOTS-c são ambos péptidos derivados das mitocôndrias, codificados diretamente no ADNmt, enquanto o SS-31 (elamipretida) é um péptido totalmente sintético concebido para atuar sobre as mitocôndrias, em vez de ter origem nelas. Mesmo entre os dois verdadeiros MDPs, os genes e as vias não se sobrepõem: o MOTS-c provém do MT-RNR1 (o gene do ARNr 12S) e atua através da ativação da AMPK via o ciclo folato-metionina, enquanto a humanina provém do MT-RNR2 (o gene do ARNr 16S) e atua através da ligação à BAX/IGFBP-3 mais a sinalização dos recetores CNTFR/WSX-1/gp130 e FPRL1. A nossa visão geral dos péptidos mitocondriais cobre os três lado a lado, se quiser a comparação completa.
Escala ilustrativa: 1 = dados humanos apenas observacionais, 3 = ensaios interventivos em humanos concluídos.
| Característica | Humanina | MOTS-c | SS-31 (elamipretida) |
|---|---|---|---|
| Comprimento | 24 aminoácidos | 16 aminoácidos | 4 aminoácidos (sintético) |
| Gene / origem | MT-RNR2 (ARNr 16S), codificado no ADNmt | MT-RNR1 (ARNr 12S), codificado no ADNmt | Não codificado no ADNmt; totalmente sintético |
| Via primária | Ligação BAX/IGFBP-3; CNTFR-WSX-1-gp130 para STAT3; FPRL1 para ERK1/2 | Acumulação de AICAR ativando a AMPK | Ligação à cardiolipina, estabilização da membrana interna |
| Associação-chave | Coortes de descendentes de centenários; biologia comparativa do rato-toupeira-pelado | Diminui com a idade; aumenta com exercício agudo | N/A (alvo mecanístico, não um biomarcador de idade) |
| Estado dos ensaios em humanos | Nenhum ensaio interventivo concluído | Nenhum ensaio interventivo concluído do péptido nativo | Múltiplos ensaios de fase 2/3 concluídos em humanos |
Leia essa tabela pelo que é: a humanina e o MOTS-c situam-se no mesmo nível de evidência um do outro, ambos convincentes em ratinhos e células, ambos escassos em humanos, enquanto o SS-31 ultrapassou genuinamente ambos no eixo do desenvolvimento clínico. A nossa visão geral do SS-31 aprofunda essa comparação, se o ângulo dos ensaios clínicos lhe interessar.
A conclusão honesta sobre a evidência em humanos
Vale a pena afirmar isto claramente, em vez de o esconder numa nota de rodapé: não existe nenhum ensaio interventivo em humanos concluído e publicado sobre a humanina ou qualquer análogo da humanina. Todos os pontos de dados humanos acima, o declínio relacionado com a idade, a associação com os descendentes de centenários, são observacionais: os investigadores mediram níveis em coortes existentes em vez de administrar o péptido e acompanhar resultados. A evidência de extensão da esperança de vida é em C. elegans. A evidência de melhoria metabólica é em ratinhos. Os humanos foram, até agora, apenas observados, não dosados, no registo publicado.
Isso não torna a biologia menos interessante. Um péptido codificado no ADN mitocondrial, degradado pela idade, elevado nos filhos de centenários, e estável a um nível elevado num animal que praticamente não envelhece, é um conjunto de pontos genuinamente invulgar para ligar. Significa apenas que a ligação foi feita com correlação e modelos animais, não com ensaios em humanos.
Os investigadores da longevidade que exploram este agrupamento costumam olhar para a humanina lado a lado com o eixo folato-metionina e NAD+ abordado na nossa visão geral do NAD+, e ao lado de péptidos focados na telomerase como o descrito no nosso guia sobre epitalon. Nenhum destes compostos partilha um mecanismo, o que é precisamente a razão pela qual os investigadores que estudam o envelhecimento celular tendem a ler todo o conjunto em vez de escolher um único péptido isoladamente.
Perguntas frequentes
O que é o péptido humanina?
A humanina é um péptido de 24 aminoácidos codificado dentro do gene do ARNr 16S mitocondrial (MT-RNR2), descoberto em 2001 em neurónios que sobreviveram a uma agressão relacionada com a doença de Alzheimer. Funciona tanto dentro das células, ligando-se à BAX e à IGFBP-3 para bloquear a apoptose, como fora delas, sinalizando através do complexo de recetores CNTFR-WSX-1-gp130 e do FPRL1.
Qual é a evidência para a humanina e a longevidade?
A evidência é uma mistura de dados animais e observação humana. Em C. elegans, a sobre-expressão de humanina estendeu a esperança de vida média de cerca de 17,7 para 19,0 dias. Em humanos, a humanina circulante diminui com a idade, e os descendentes de centenários apresentam níveis significativamente mais elevados do que controlos com a mesma idade. Não existe nenhum ensaio interventivo em humanos concluído que ligue a humanina a um resultado de esperança de vida.
A humanina é o mesmo que o MOTS-c?
Não. Ambos são péptidos derivados das mitocôndrias, mas são codificados em genes mitocondriais diferentes e atuam através de vias diferentes. A humanina provém do MT-RNR2 (o gene do ARNr 16S) e atua através da ligação BAX/IGFBP-3 e da sinalização de recetores via CNTFR-WSX-1-gp130 e FPRL1. O MOTS-c provém do MT-RNR1 (o gene do ARNr 12S) e atua principalmente através da ativação da AMPK. São temas de investigação complementares, não intercambiáveis.
Existem ensaios em humanos sobre a humanina?
Não existem ensaios interventivos em humanos concluídos e publicados sobre a humanina ou os seus análogos, incluindo o HNG (S14G-humanina). Todos os dados humanos existentes até agora provêm de estudos de coorte observacionais que medem os níveis circulantes de humanina, como a comparação com descendentes de centenários, e não de estudos em que o péptido foi administrado e os resultados acompanhados.
Os próprios centenários têm níveis mais elevados de humanina?
A descoberta publicada é especificamente sobre os descendentes dos centenários, não sobre os próprios centenários. Um estudo que comparou 18 filhos de centenários com 19 controlos da mesma idade encontrou uma humanina circulante significativamente mais elevada no grupo de descendentes de centenários. Trata-se de uma afirmação distinta de “os centenários têm mais humanina”, e vale a pena manter as duas separadas ao ler sobre esta investigação.
O que é o HNG e como difere da humanina nativa?
O HNG (S14G-humanina) é um análogo sintético da humanina com uma única substituição de aminoácido que o torna substancialmente mais potente em ensaios celulares e animais do que o péptido nativo. A maior parte da investigação animal funcional, incluindo os estudos metabólicos em ratinhos e o trabalho sobre esperança de vida em C. elegans, usou sobre-expressão de humanina ou HNG, em vez de dosagem com humanina nativa não modificada.
Referências
- Hashimoto Y, Niikura T, Tajima H, et al. A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Abeta. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001;98(11):6336-6341.
- Lee C, Yen K, Cohen P. Humanin: a harbinger of mitochondrial-derived peptides? Trends in Endocrinology and Metabolism. 2013;24(5):222-228.
- Yen K, Wan J, Mehta HH, et al. The mitochondrial-derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2020;12(11):11185-11199.
- Hoang PT, Park P, Cobb LJ, et al. The neurosurvival factor humanin inhibits beta-cell apoptosis via signal transducer and activator of transcription 3 activation and delays and ameliorates diabetes in NOD mice. Metabolism. 2010;59(3):343-349.
- Muzumdar RH, Huffman DM, Atzmon G, et al. Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin action. PLoS One. 2009;4(7):e6334.
- Klein LE, Cui L, Gong Z, et al. A humanin analog decreases oxidative stress and preserves mitochondrial integrity in cardiac myoblasts. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2013;440(2):197-203.