TL;DR: Humaniini on 24 aminohapon peptidi, joka on koodattu mitokondriogenomin sisällä, löydetty vuonna 2001 neuroneista, jotka selvisivät Alzheimerin taudin aiheuttamasta vauriosta. Kiertävät tasot laskevat iän myötä, ja satavuotiaiden jälkeläisillä on korkeammat tasot kuin ikävakioiduilla verrokeilla, mikä on osa syytä, miksi pitkäikäisyystutkijat kiinnittävät siihen huomiota. Kompastuskivi: käytännössä kaikki tämä ihmisdata on havainnoivaa. Elinajan pidentyminen on osoitettu C. elegans -sukkulamadoissa ja metabolisia hyötyjä hiirillä, mutta valmistunutta, julkaistua ihmisillä tehtyä interventiotutkimusta humaniinista tai sen analogeista ei ole.
Peptidi, joka löytyi vahingossa, kuolevasta neuronista
Humaniinin löytymistarina on epätavallinen jopa peptiditutkimuksen mittapuulla. Vuonna 2001 Hashimoto ja kollegat Keion yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa tutkivat neuroneja, jotka oli otettu Alzheimerin tautia sairastaneen potilaan takaraivolohkosta, etsien geenejä, jotka antoivat joidenkin neuronien selvitä familiaalisen Alzheimerin taudin mutaatioista, joiden olisi pitänyt tappaa ne. Selviytyneistä soluista kloonattu sekvenssi osoittautui koodaavan lyhyen, 24 aminohapon peptidin, joka esti mutantin APP:n, preseniliini-1:n ja preseniliini-2:n sekä itse amyloidi-beetan aiheuttamaa neuronikuolemaa.
Suurempi yllätys tuli, kun tutkijat jäljittivät geenin. Se ei ollutkaan lainkaan tuma-DNA:ta. Sekvenssi sijaitsee mitokondriaalisen 16S-ribosomaalisen RNA:n geenin, virallisesti MT-RNR2, sisällä — yksi siitä pienestä kourallisesta tunnettuja avoimia lukukehyksiä, jotka on kätketty mitokondrio-DNA:n sisään ja jotka todella käännetään toimivaksi peptidiksi. Se teki humaniinista ensimmäisen vahvistetun mitokondrioperäisen peptidin (MDP), vuosia ennen kuin MOTS-c karakterisoitiin samaan kategoriaan. Jos olet lukenut artikkelimme siitä, mikä MOTS-c on, tunnet jo laajemman käsitteen: mitokondriot eivät ole vain voimalaitoksia, ne myös hiljaisesti koodaavat signalointimolekyylejä.
Miten humaniini oikeasti toimii
Humaniinin mekanismi eroaa aidosti useimmista tällä sivustolla käsitellyistä peptideistä, ja se toimii kahdella rintamalla samanaikaisesti.
Solun sisällä humaniini sitoutuu suoraan pro-apoptoottisiin proteiineihin, erityisesti BAX:iin, sekä IGFBP-3:een (insuliininkaltaisen kasvutekijän sitoutumisproteiini 3). Sieppaamalla BAX:in ennen kuin se voi laukaista mitokondriaalisen solukuolemareitin, humaniini toimii sytoprotektiivisena jarruna, pysäyttäen itsetuhosekvenssin sen sijaan, että korjaisi vaurion jälkikäteen.
Solun ulkopuolella eritetty humaniini toimii signalointimolekyylinä, jolla on oma reseptorilogiikkansa. Se sitoutuu trimeeriseen solunpinnan reseptorikompleksiin, joka koostuu CNTFR:stä (ciliaarinen neurotrofinen tekijäreseptori), WSX-1:stä ja gp130:stä, joka välittää signaalia JAK2/STAT3:n kautta. Humaniini sitoutuu myös formyylipeptidireseptori-kaltaiseen 1:een (FPRL1), erilliseen reseptoriin, joka signaloi ERK1/2-kaskadin kautta. Näiden reseptoreiden alavirrassa humaniinin on raportoitu aktivoivan AMPK:ta, vaimentavan mTOR- ja NF-kB-signalointia ja moduloivan insuliini/IGF-1-reitin aktiivisuutta, päällekkäinen työkalupakki useiden muiden pitkäikäisyyteen liitettyjen interventioiden kanssa. Juuri tämä reseptoritason signalointi, ei pelkkä solunsisäinen anti-apoptoottinen sitoutuminen, asemoi humaniinin aidoksi hormoninkaltaiseksi viestinviejäksi puhtaasti paikallisen suojatekijän sijaan.
Satavuotiaiden yhteys, tarkasti ilmaistuna
Tämä on löydös, joka toi humaniinin pitkäikäisyystutkijoiden tutkalle, ja se ansaitsee tulla ilmaistuksi täsmälleen niin kuin data näyttää, ei enempää eikä vähempää.
Kiertävä humaniini vähenee iän myötä. Tämä kaava on havaittu eri lajeissa: noin 40 %:n lasku ensimmäisten 18 elinkuukauden aikana hiirillä, ja vastaava iän mukainen lasku dokumentoitu makakeilla 19–25 vuoden iässä.
Satavuotiaisiin läheisesti liittyvä löydös koskee erityisesti satavuotiaiden jälkeläisiä, ei satavuotiaita itseään. Tutkimuksessa, jossa verrattiin pientä kohorttia satavuotiaiden lapsista (n=18) ikävakioituihin verrokkeihin (n=19), jälkeläisryhmällä oli merkittävästi korkeammat kiertävän humaniinin tasot. Tämä merkitsee, koska satavuotiaiden lapset ovat itsessään hyvin tutkittu “terveen ikääntymisen rikastama” kohortti pitkäikäisyystutkimuksessa, riippumatta humaniinista, he osoittavat yleensä alempia ikään liittyvien sairauksien esiintyvyyksiä ja dokumentoidun selviytymisedun yleisväestöön nähden. Korkeampi humaniini tämän fenotyypin rinnalla on korrelaatio, joka kannattaa ottaa vakavasti, mutta se on korrelaatio melko pienessä otoksessa, ei todiste siitä, että humaniini aiheuttaa pitkäikäisyysedun.
Toinen vertaileva biologinen vihje tulee alaston mullerottasta, jyrsijästä, joka on kuuluisa siitä, ettei se juuri vanhene tavanomaisten nisäkkäiden mittapuulla. Alaston mullerotilla lähtötason humaniinitasot ovat noin nelinkertaiset nuoriin hiiriin verrattuna, ja toisin kuin hiirillä, niiden tasot pysyvät suhteellisen vakaina koko eläimen eliniän ajan sen sijaan, että ne laskisivat jyrkästi. Se on sellainen lajien välinen kaava, korkea ja tasainen poikkeuksellisen pitkäikäisessä lajissa, joka pitää humaniinin keskustelussa mukana.
- 1
2001
Hashimoto ja kollegat löytävät humaniinin selviytyneistä Alzheimer-potilaan neuroneista; se estää amyloidi-beetan ja mutantin APP:n/preseniliinin toksisuutta soluviljelmässä.
- 2
2000-luvun puoliväli
Mekanistinen työ tunnistaa BAX- ja IGFBP-3-sitoutumisen, ja tehokas synteettinen analogi HNG (S14G-humaniini) kehitetään tutkimuskäyttöön.
- 3
2000-luvun loppu
Reseptoribiologia kartoitetaan: CNTFR/WSX-1/gp130-trimeeri ja FPRL1, yhdistäen humaniinin STAT3- ja ERK1/2-signalointiin.
- 4
2010-luku
Vertailevat ja kohorttitutkimukset raportoivat satavuotiaiden jälkeläisten yhteyden ja alaston mullerotin kohonneet, vakaat humaniinitasot.
- 5
Nykyhetki
Ihmisdata pysyy havainnoivana; C. elegans- ja hiiritutkimukset jatkavat elinajan ja metabolisten vaikutusten tutkimista, eikä valmistunutta ihmisillä tehtyä interventiotutkimusta ole toistaiseksi.
Mitä HNG ja eläinmallidata osoittavat
Koska natiivilla humaniinilla on lyhyt puoliintumisaika, suurin osa toiminnallisesta elinajan ja terveysajan tutkimuksesta on käyttänyt HNG:tä (S14G-humaniini), suunniteltua analogia, jossa on yksi aminohappomuutos, mikä lisää dramaattisesti tehoa solu- ja eläinkokeissa.
C. elegans -sukkulamadoissa humaniinin yli-ilmentäminen pidensi keskimääräistä elinikää noin 17,7 päivästä verrokeilla noin 19,0 päivään humaniinia yli-ilmentävässä kannassa, todellinen mutta maltillinen vaikutus, ja sellainen, joka syntyi geneettisen yli-ilmentämisen kautta, ei peptidiannostelun kautta.
Keski-ikäisillä hiirillä HNG-hoito paransi useita metabolisia merkkiaineita: vähensi viskeraalirasvaa, lisäsi lihasmassaa ja vähensi IGF-1:tä. Se ei pidentänyt kokonaiselinikää 14 kuukauden seurantajakson aikana samassa tutkimuksessa. Se on vivahde, joka on helppo hukata, kun molekyyli saa lempinimen Lasaruksen mukaan: metaboliset hyödyt, kyllä; selviytymishyöty, ei tässä tutkimuksessa.
Humaniini vs. MOTS-c vs. SS-31
Kaikki nämä kolme ryhmitellään yhteen “mitokondriaalisiksi peptideiksi” tutkimuskirjoituksessa, ja ryhmittely on järkevä, mutta mekanismit eroavat aidosti toisistaan. Humaniini ja MOTS-c ovat molemmat mitokondrioperäisiä peptidejä, jotka on koodattu suoraan mtDNA:han, kun taas SS-31 (elamipretidi) on täysin synteettinen peptidi, joka on suunniteltu kohdistumaan mitokondrioihin niistä peräisin olemisen sijaan. Jopa näiden kahden todellisen MDP:n välillä geenit ja reitit eivät ole päällekkäisiä: MOTS-c tulee MT-RNR1:stä (12S rRNA -geeni) ja toimii AMPK:n aktivoinnin kautta folaatti-metioniinikierron välityksellä, kun taas humaniini tulee MT-RNR2:sta (16S rRNA -geeni) ja toimii BAX/IGFBP-3-sitoutumisen sekä CNTFR/WSX-1/gp130- ja FPRL1-reseptorisignaloinnin kautta. Mitokondriaalisten peptidien katsauksemme käsittelee kaikkia kolmea rinnakkain, jos haluat laajemman vertailun.
Asteikko on havainnollistava: 1 = vain havainnoivaa ihmisdataa, 3 = valmistuneet ihmisillä tehdyt interventiotutkimukset.
| Ominaisuus | Humaniini | MOTS-c | SS-31 (elamipretidi) |
|---|---|---|---|
| Pituus | 24 aminohappoa | 16 aminohappoa | 4 aminohappoa (synteettinen) |
| Geeni / alkuperä | MT-RNR2 (16S rRNA), mtDNA-koodattu | MT-RNR1 (12S rRNA), mtDNA-koodattu | Ei mtDNA-koodattu; täysin synteettinen |
| Ensisijainen reitti | BAX/IGFBP-3-sitoutuminen; CNTFR-WSX-1-gp130 STAT3:een; FPRL1 ERK1/2:een | AICAR-kertymä aktivoi AMPK:n | Kardiolipiinin sitoutuminen, sisäkalvon vakauttaminen |
| Keskeinen yhteys | Satavuotiaiden jälkeläiskohortit; alaston mullerotin vertaileva biologia | Vähenee iän myötä; nousee akuutin liikunnan myötä | Ei sovellu (mekanistinen kohde, ei ikäbiomarkkeri) |
| Ihmistutkimuksen tila | Ei valmistuneita interventiotutkimuksia | Ei valmistuneita interventiotutkimuksia natiivipeptidillä | Useita valmistuneita vaihe 2/3 -ihmistutkimuksia |
Lue tuo taulukko sellaisena kuin se on: humaniini ja MOTS-c istuvat samalla näyttötasolla keskenään, molemmat vakuuttavia hiirillä ja soluissa, molemmat ohuita ihmisillä, kun taas SS-31 on aidosti ohittanut ne kliinisen kehityksen akselilla. SS-31-katsauksemme menee syvemmälle tähän vertailuun, jos kliinisen tutkimuksen näkökulma kiinnostaa.
Rehellinen loppupäätelmä ihmisnäytöstä
Tämä kannattaa sanoa suoraan sen sijaan, että tunkisi sen alaviitteeseen: valmistunutta, julkaistua ihmisillä tehtyä interventiotutkimusta humaniinista tai mistään humaniinianalogista ei ole. Jokainen yllä oleva ihmisdatapiste, iän mukainen lasku, satavuotiaiden jälkeläisyhteys, on havainnoivaa: tutkijat mittasivat tasoja olemassa olevissa kohorteissa sen sijaan, että olisivat annostelleet peptidiä ja seuranneet tuloksia. Elinajan pidentymisnäyttö on C. elegans-sukkulamadoista. Metabolisen paranemisen näyttö on hiiristä. Ihmisiä on toistaiseksi vain tarkkailtu, ei annosteltu, julkaistussa aineistossa.
Se ei tee biologiasta vähemmän kiinnostavaa. Peptidi, joka on koodattu mitokondrio-DNA:han, hajoaa iän myötä, kohoaa satavuotiaiden lapsissa ja pysyy tasaisen korkeana eläimessä, joka tuskin vanhenee, on aidosti epätavallinen joukko pisteitä yhdistettäväksi. Se tarkoittaa vain, että yhdistäminen on tehty korrelaatiolla ja eläinmalleilla, ei ihmistutkimuksilla.
Pitkäikäisyystutkijat, jotka tutkivat tätä klusteria, tarkastelevat tyypillisesti humaniinia rinnakkain folaatti-metioniini- ja NAD+-akselin kanssa, jota käsitellään NAD+-katsauksessamme, sekä telomeraasikeskeisten peptidien kanssa, kuten epitalon-oppaassamme kuvatun. Mikään näistä yhdisteistä ei jaa mekanismia, mikä on juuri syy, miksi solutason ikääntymistä tutkivat tutkijat pyrkivät lukemaan koko klusterin läpi yksittäisen peptidin poimimisen sijaan.
Usein kysytyt kysymykset
Mikä on humaniini-peptidi?
Humaniini on 24 aminohapon peptidi, joka on koodattu mitokondriaalisen 16S rRNA -geenin (MT-RNR2) sisällä, löydetty vuonna 2001 neuroneista, jotka selvisivät Alzheimerin tautiin liittyvästä vauriosta. Se toimii sekä solujen sisällä, sitoutuen BAX:iin ja IGFBP-3:een estääkseen apoptoosia, että solujen ulkopuolella, signaloiden CNTFR-WSX-1-gp130-reseptorikompleksin ja FPRL1:n kautta.
Mitä näyttöä on humaniinista ja pitkäikäisyydestä?
Näyttö on sekoitus eläindataa ja ihmishavaintoa. C. elegans -sukkulamadoissa humaniinin yli-ilmentäminen pidensi keskimääräistä elinikää noin 17,7:sta 19,0 päivään. Ihmisillä kiertävä humaniini laskee iän myötä, ja satavuotiaiden jälkeläisillä on merkittävästi korkeammat tasot kuin ikävakioiduilla verrokeilla. Valmistunutta ihmisillä tehtyä interventiotutkimusta, joka yhdistäisi humaniinin elinajan tulokseen, ei ole.
Onko humaniini sama asia kuin MOTS-c?
Ei. Molemmat ovat mitokondrioperäisiä peptidejä, mutta ne on koodattu eri mitokondriaalisiin geeneihin ja toimivat eri reittien kautta. Humaniini tulee MT-RNR2:sta (16S rRNA -geeni) ja toimii BAX/IGFBP-3-sitoutumisen sekä reseptorisignaloinnin kautta CNTFR-WSX-1-gp130:n ja FPRL1:n välityksellä. MOTS-c tulee MT-RNR1:stä (12S rRNA -geeni) ja toimii ensisijaisesti AMPK:n aktivoinnin kautta. Ne ovat toisiaan täydentäviä tutkimuskohteita, eivät keskenään vaihdettavissa.
Onko humaniinista tehty ihmistutkimuksia?
Valmistuneita, julkaistuja ihmisillä tehtyjä interventiotutkimuksia ei ole olemassa humaniinista tai sen analogeista, mukaan lukien HNG (S14G-humaniini). Kaikki tähänastinen ihmisdata tulee havainnoivista kohorttitutkimuksista, joissa on mitattu kiertäviä humaniinitasoja, kuten satavuotiaiden jälkeläisvertailussa, ei tutkimuksista, joissa peptidiä olisi annosteltu ja tuloksia seurattu.
Onko satavuotiailla itsellään korkeammat humaniinitasot?
Julkaistu löydös koskee erityisesti satavuotiaiden jälkeläisiä, ei satavuotiaita itseään. Tutkimus, jossa verrattiin 18:aa satavuotiaan lasta 19:ään ikävakioituun verrokkiin, löysi merkittävästi korkeamman kiertävän humaniinin satavuotiaiden jälkeläisryhmässä. Se on erillinen väite kuin “satavuotiailla on enemmän humaniinia”, ja ne kannattaa pitää erillään tästä tutkimuksesta lukiessa.
Mikä on HNG ja miten se eroaa natiivista humaniinista?
HNG (S14G-humaniini) on synteettinen humaniinianalogi, jossa on yksi aminohappomuutos, mikä tekee siitä huomattavasti tehokkaamman solu- ja eläinkokeissa kuin natiivi peptidi. Suurin osa toiminnallisesta eläintutkimuksesta, mukaan lukien hiirien metaboliset tutkimukset ja C. elegans-elinikätyö, on käyttänyt humaniinin yli-ilmentämistä tai HNG:tä muokkaamattoman natiivin humaniinin annostelun sijaan.
Lähteet
- Hashimoto Y, Niikura T, Tajima H, et al. A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer’s disease genes and Abeta. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001;98(11):6336-6341.
- Lee C, Yen K, Cohen P. Humanin: a harbinger of mitochondrial-derived peptides? Trends in Endocrinology and Metabolism. 2013;24(5):222-228.
- Yen K, Wan J, Mehta HH, et al. The mitochondrial-derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2020;12(11):11185-11199.
- Hoang PT, Park P, Cobb LJ, et al. The neurosurvival factor humanin inhibits beta-cell apoptosis via signal transducer and activator of transcription 3 activation and delays and ameliorates diabetes in NOD mice. Metabolism. 2010;59(3):343-349.
- Muzumdar RH, Huffman DM, Atzmon G, et al. Humanin: a novel central regulator of peripheral insulin action. PLoS One. 2009;4(7):e6334.
- Klein LE, Cui L, Gong Z, et al. A humanin analog decreases oxidative stress and preserves mitochondrial integrity in cardiac myoblasts. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2013;440(2):197-203.