Disestesia da Retatrutida: O Formigueiro Explicado

Resumo: A disestesia é uma sensação cutânea anormal, frequentemente desagradável — formigueiro, picadas, ardor ou sensibilidade ao toque aumentada. No programa de fase 3 da retatrutida, surgiu com mais frequência nas doses de 9 mg e 12 mg do que com placebo, tanto no TRIUMPH-1 como no TRIUMPH-4. Os eventos reportados inclinam-se para ligeiros a moderados e raramente levaram as pessoas a interromper o tratamento. O que é genuinamente pouco claro é porquê — a ideia principal liga-o ao terceiro receptor da retatrutida, o glucagon, que a semaglutida e a tirzepatida não ativam, mas isso continua a ser uma hipótese, não um mecanismo estabelecido.

Todos os fármacos de incretinas têm os seus efeitos secundários “conhecidos” — náuseas, refluxo, obstipação, todo o conjunto de abrandamento intestinal coberto no nosso guia de gestão de efeitos secundários dos GLP-1. A retatrutida partilha esse conjunto. Mas os seus ensaios de fase 3 também registaram algo que os fármacos anteriores de GLP-1 e GIP/GLP-1 não assinalaram de forma proeminente: um sinal de sensação cutânea, reportado nos dados dos ensaios como disestesia. Este artigo explica exatamente o que essa palavra significa, o que dizem os números, e quanto do “porquê” é de facto conhecido.

O que é a disestesia, com precisão

Disestesia e parestesia são usadas de forma intercambiável na conversa casual, mas não são a mesma coisa, e essa diferença é todo o cerne deste artigo.

Essa distinção importa aqui porque “disestesia” é o termo específico usado na codificação de eventos adversos dos ensaios, não um termo genérico e vago para “formigueiro estranho”. Quando os investigadores dos ensaios registam disestesia em vez de parestesia, estão a registar que os participantes descreveram a sensação como incómoda, não apenas como estranha.

O que os ensaios da retatrutida efetivamente reportaram

Dois ensaios de fase 3 do programa TRIUMPH reportaram dados de disestesia, com números que diferem entre si mas apontam na mesma direção: mais frequente em doses mais altas, e claramente mais frequente do que com placebo.

No TRIUMPH-1 — o ensaio pivotal de obesidade — o próprio comunicado de resultados da Eli Lilly reportou disestesia em 5,1% dos participantes com 4 mg, 12,3% com 9 mg e 12,5% com 12 mg de retatrutida, comparado com 0,9% no placebo. No TRIUMPH-4 — o ensaio complementar em participantes com obesidade e osteoartrite do joelho — os resultados preliminares situaram a disestesia em 8,8% com 9 mg e 20,9% com 12 mg, contra 0,7% no placebo. Os dois ensaios não coincidem numa incidência exata, o que é normal para o reporte de eventos adversos em populações e janelas de seguimento diferentes, mas a forma é consistente em ambos: uma taxa de base baixa no placebo, um salto claro com 9 mg, e um salto adicional com 12 mg.

A cobertura dos ensaios também nota que este sinal não foi assinalado no ensaio de fase 2 anterior da retatrutida na obesidade — emergiu à medida que o programa de fase 3 cresceu e se diversificou. Vale a pena parar nisto em vez de o desvalorizar: um efeito secundário que se torna visível com uma amostra maior e populações de ensaio diferentes é o que seria de esperar de um efeito genuíno do fármaco, ainda que pouco comum a moderado, e não de um acaso de um único estudo.

Quanto a gravidade e persistência, ambos os ensaios descrevem os eventos como maioritariamente ligeiros a moderados, com o reporte a indicar que a maioria se resolveu durante o tratamento e raramente motivou, por si só, a descontinuação. Esse último ponto é uma história significativamente diferente da dos efeitos gastrointestinais do fármaco, que são um motivo mais comum para as pessoas pararem.

O panorama mais amplo de tolerabilidade: descontinuação por dose

A disestesia insere-se numa curva de tolerabilidade mais ampla e dependente da dose. No TRIUMPH-1, a descontinuação devida a qualquer evento adverso aumentou de forma constante com a dose: cerca de 4,1% com 4 mg, 6,9% com 9 mg e 11,3% com 12 mg, comparado com 4,9% no placebo. Note-se que a taxa de descontinuação com 4 mg foi, na verdade, mais baixa do que a do placebo — um lembrete de que os problemas de tolerabilidade “dependentes da dose” se concentram no topo da escada, e não de forma uniforme ao longo dela.

Os eventos adversos mais comuns por trás dessa curva foram os habituais da classe das incretinas — náuseas, diarreia, obstipação e vómitos, todos mais frequentes do que com placebo e crescentes com a dose — o mesmo conjunto orientado pelo mecanismo coberto no guia de gestão de efeitos secundários dos GLP-1 e discutido especificamente para a retatrutida no nosso guia de dosagem e titulação. A disestesia é uma fatia menor dessa curva geral de descontinuação, não o seu principal motor — a maioria das pessoas que parou, parou por razões gastrointestinais, não por sensações cutâneas.

Porquê a retatrutida e não a semaglutida ou a tirzepatida?

O pormenor que torna a disestesia interessante, e não apenas mais um item numa lista de efeitos secundários, é qual o fármaco que a reporta. A semaglutida ativa um receptor. A tirzepatida ativa dois. A retatrutida ativa três — e o terceiro, o glucagon, é exclusivo a ela entre os principais fármacos da classe das incretinas.

Os ensaios da semaglutida e da tirzepatida não reportaram um sinal de disestesia comparável em taxas significativas. O programa de fase 3 da retatrutida reportou-o, duas vezes, em duas populações de ensaio diferentes. Esse padrão — um efeito secundário a surgir especificamente no fármaco com o braço extra de receptor de glucagon — é a razão pela qual o agonismo do glucagon é a hipótese principal para o que o está a causar. É uma hipótese consistente com os dados, não uma conclusão que os dados tenham provado. A nossa comparação retatrutida vs. tirzepatida aprofunda as diferenças de receptores, e os números preliminares de eficácia do TRIUMPH-1 estão detalhados na nossa visão geral dos resultados do TRIUMPH-1.

O que pode explicá-lo — e o que ainda não explica

Seja claro sobre isto: nenhum estudo mecanístico publicado estabeleceu porque é que a retatrutida produz disestesia. O que existe são explicações candidatas, cada uma plausível, nenhuma confirmada.

• Sinalização do receptor de glucagon. Os receptores de glucagon são expressos fora do fígado, incluindo em algum tecido neural, pelo que a ativação crónica poderia plausivelmente influenciar a sinalização nervosa periférica de uma forma que os fármacos apenas GLP-1 ou GLP-1/GIP não fariam. Esta é a hipótese mais discutida precisamente porque o glucagon é o único alvo distintivo da retatrutida — mas “plausível dada a biologia do receptor” não é o mesmo que “demonstrado”.
• Perda de peso rápida e alterações de micronutrientes. A retatrutida produz algumas das maiores percentagens de perda de peso já reportadas para um fármaco da classe das incretinas (coberto no artigo introdutório sobre o que é a retatrutida). Alterações rápidas e grandes na composição corporal e na ingestão podem coincidir com alterações de micronutrientes que afetam a função nervosa, independentemente de qualquer ação direta do fármaco sobre os nervos.
• Efeitos sensoriais de pequenas fibras já presentes na doença metabólica. As pessoas com obesidade e diabetes tipo 2 apresentam uma taxa basal mais alta de alterações sensoriais de pequenas fibras antes de qualquer intervenção. Um fármaco que altera rapidamente o estado metabólico poderia desmascarar ou amplificar sensações que já estavam presentes a um nível subclínico.

Nenhuma destas foi isolada como a causa em investigação controlada. É perfeitamente possível que mais do que uma contribua, ou que a explicação real seja algo que ainda não consta desta lista. O resumo honesto é: o sinal é real e dependente da dose; o mecanismo não está estabelecido.

Onde isto nos deixa

O estado atual da evidência, sem exagerar em nenhuma direção: a disestesia é um evento adverso documentado e relacionado com a dose nos ensaios de fase 3 da retatrutida, ausente (ou pelo menos não assinalado) nos dados de fase 2 anteriores, e surge em dois ensaios TRIUMPH independentes, com números que diferem mas apontam na mesma direção. Os eventos são maioritariamente ligeiros a moderados e raramente levam a parar o tratamento. O mecanismo não está resolvido, e a hipótese do receptor de glucagon — embora seja a explicação mais coerente disponível — não foi testada diretamente. À medida que os manuscritos completos e revistos por pares do programa de fase 3, e dados de seguimento mais longos, forem ficando disponíveis, o panorama tanto sobre a incidência como sobre a causa deverá tornar-se mais nítido do que os resultados preliminares conseguem atualmente oferecer.

Perguntas frequentes

Que sensação provoca a disestesia?

As descrições reportadas incluem formigueiro, picadas, ardor, ou uma sensibilidade ao toque aumentada e desconfortável, por vezes a estímulos comuns como o roçar da roupa. O traço definidor é que a sensação é desagradável, o que separa a disestesia da categoria mais ampla, e por vezes neutra, da parestesia.

A disestesia é o mesmo que a parestesia?

Não. A parestesia é qualquer sensação anormal, incluindo as que são simplesmente estranhas mas não incómodas, como a sensação de zumbido de um pé a “adormecer”. A disestesia descreve especificamente uma sensação anormal que é desagradável ou angustiante. A codificação de eventos adversos dos ensaios usou o termo disestesia, o que significa que os participantes a descreveram como incómoda, e não como neutra.

Quão comum é a disestesia com a retatrutida 12 mg?

As taxas reportadas diferem por ensaio: o TRIUMPH-1 reportou 12,5% com 12 mg contra 0,9% no placebo, enquanto o TRIUMPH-4 reportou 20,9% com 12 mg contra 0,7% no placebo. Ambos os ensaios concordam no padrão — claramente mais frequente do que com placebo, e mais alto com 12 mg do que com doses mais baixas — ainda que os números exatos não sejam idênticos.

A disestesia relacionada com a retatrutida leva as pessoas a parar o tratamento?

O reporte tanto do TRIUMPH-1 como do TRIUMPH-4 descreve os eventos de disestesia como maioritariamente ligeiros a moderados, e afirma que raramente motivaram, por si só, a descontinuação. A descontinuação geral por qualquer evento adverso aumentou de facto com a dose no TRIUMPH-1 (de 4,1% com 4 mg a 11,3% com 12 mg, contra 4,9% no placebo), mas essa curva é impulsionada sobretudo por eventos gastrointestinais, não pela disestesia especificamente.

Porque é que a semaglutida e a tirzepatida não reportam este mesmo efeito secundário?

Não reportaram um sinal de disestesia comparável em taxas significativas nos seus ensaios. A hipótese principal é que o terceiro alvo recetor da retatrutida, o glucagon, que nem a semaglutida (apenas GLP-1) nem a tirzepatida (GLP-1 e GIP) ativam, desempenha algum papel. Esta é uma hipótese consistente com o padrão de qual o fármaco que reporta o efeito, não um mecanismo provado.

A disestesia foi observada no ensaio de fase 2 anterior da retatrutida?

A cobertura do ensaio de fase 2 de obesidade não assinala a disestesia como um achado notável da forma como os ensaios de fase 3 TRIUMPH o fazem. Não é possível afirmar, a partir da informação pública, se isso reflete uma ausência real na dimensão da amostra da fase 2 ou simplesmente o facto de não ter sido assinalado em separado; de qualquer forma, o sinal tornou-se visível à medida que o programa de fase 3 se expandiu.

Referências

1. Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist retatrutide delivered powerful weight loss in the pivotal phase 3 TRIUMPH-1 obesity trial. Company press release, 2026.
2. Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist retatrutide delivered weight loss along with substantial relief from osteoarthritis pain in Phase 3 TRIUMPH-4 trial. Company press release, 2025.
3. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023;389(6):514-526.
4. International Association for the Study of Pain (IASP). Terminology: Dysesthesia and Paresthesia definitions.
5. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. 2022;34(9):1234-1247.