TL;DR: Nella ricerca pubblicata, retatrutide è un agonista triplo dei recettori GIP/GLP-1/glucagone, mentre tirzepatide è un agonista duale dei recettori GIP/GLP-1. Tirzepatide ha completato ampi studi di fase 3 sull’obesità; retatrutide ha riportato risultati solidi in fase 2 e solo dati topline di fase 3 nel 2026. Retatrutide resta quindi in una fase più precoce e sperimentale.
La differenza fondamentale: agonismo duale vs. triplo recettore
Entrambe le molecole appartengono alla classe degli incretino-mimetici, ma coinvolgono un numero diverso di recettori. Tirzepatide attiva due recettori: il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Retatrutide aggiunge un terzo bersaglio, il recettore del glucagone (GCG), risultando quindi un agonista triplo.
Quel braccio aggiuntivo sul glucagone è la principale distinzione meccanicistica studiata in letteratura. L’attività sul recettore del glucagone è associata, nella ricerca preclinica e clinica, a un aumento della spesa energetica e a effetti sulla gestione lipidica epatica, che si sommano agli effetti su appetito e glicemia condivisi con l’agonismo su GLP-1 e GIP. Se questo si traduca in un vantaggio duraturo e sicuro nell’uomo è esattamente ciò che gli studi in corso sono progettati per stabilire.
| Caratteristica | Retatrutide | Tirzepatide |
|---|---|---|
| Bersagli recettoriali | GIP + GLP-1 + glucagone (triplo) | GIP + GLP-1 (duale) |
| Codice dello sviluppatore | LY3437943 | LY3298176 |
| Fase di studio pubblicata più avanzata | Fase 3 (dati topline 2026) | Fase 3 completata e pubblicata |
| Dataset chiave sull’obesità | Fase 2, NEJM 2023 | SURMOUNT-1, NEJM 2022 |
| Frequenza di somministrazione studiata | Una volta a settimana (sottocutanea) | Una volta a settimana (sottocutanea) |
| Stato regolatorio (metà 2026) | Sperimentale, non approvato | Approvato in diversi mercati per le indicazioni elencate |
È possibile consultare i singoli profili di riferimento per retatrutide 10mg e tirzepatide 10mg, e confrontare entrambi con il benchmark solo-GLP-1, semaglutide 10mg.
Cosa mostra la ricerca
Le basi di evidenza non hanno la stessa maturità, e un confronto onesto deve dirlo chiaramente.
Tirzepatide: dati umani di fase 3 maturi
L’evidenza sull’obesità per tirzepatide è ancorata a SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., NEJM 2022), uno studio randomizzato controllato di fase 3 della durata di 72 settimane. I partecipanti trattati con tirzepatide hanno ottenuto riduzioni medie del peso corporeo del 16,0%, 21,4% e 22,5% rispettivamente alle dosi settimanali di 5 mg, 10 mg e 15 mg, contro il 2,4% del placebo. Uno studio testa-a-testa successivo, SURMOUNT-5 (Aronne et al., NEJM 2025), ha randomizzato 751 adulti con obesità riportando una perdita di peso del 20,2% con tirzepatide contro il 13,7% con semaglutide in 72 settimane — il divario di efficacia più ampio finora riportato tra due agenti anti-obesità approvati in un confronto diretto.
Retatrutide: fase 2 solida, fase 3 iniziale
Il dataset umano più citato per retatrutide è uno studio di fase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023) su 338 adulti con obesità. A 48 settimane, le riduzioni medie di peso sono state dell’8,7% (1 mg), 17,1% (4 mg), 22,8% (8 mg) e 24,2% (12 mg), contro il 2,1% del placebo. Nel 2026, lo sponsor ha riportato risultati topline di fase 3 (TRIUMPH-1) — circa il 28,3% di riduzione media del peso alla dose di 12 mg in 80 settimane, su circa 2.339 partecipanti — ma alla metà del 2026 il manoscritto completo di fase 3 sottoposto a revisione paritaria e un’eventuale approvazione regolatoria erano ancora in attesa.
Il messaggio pratico: il profilo di efficacia e sicurezza di tirzepatide è stato caratterizzato attraverso più studi di fase 3 completati e pubblicati, mentre il percorso di fase 3 di retatrutide poggia finora in gran parte su un comunicato stampa aziendale e un singolo articolo di fase 2. Numericamente i dati di fase 2 di retatrutide appaiono competitivi o favorevoli, ma i numeri tra studi diversi non sostituiscono un confronto randomizzato diretto — non è stato pubblicato alcuno studio testa-a-testa retatrutide-vs-tirzepatide.
Studi, durate e dosi diverse — non un confronto diretto testa a testa.
Segnali di sicurezza e tollerabilità in letteratura
Negli studi sopra citati, gli eventi avversi dominanti per entrambe le molecole sono stati gastrointestinali — nausea, diarrea, vomito, stitichezza — per lo più lievi-moderati e concentrati durante l’escalation della dose. I ricercatori dello studio di fase 2 su retatrutide hanno riportato un profilo di sicurezza ed effetti collaterali complessivamente simile a quello osservato con gli agonisti GLP-1 e GIP/GLP-1, oltre ad aumenti della frequenza cardiaca dose-dipendenti che giustificano studi a lungo termine. Poiché l’attività sul glucagone di retatrutide è inedita a questa scala, il quadro di sicurezza cardiovascolare, epatica e glicemica a lungo termine è ancora in fase di costruzione attraverso il lavoro di fase 3 in corso.
Nulla di quanto sopra costituisce un’indicazione d’uso. Si tratta di osservazioni di ricerca provenienti da studi controllati, non di istruzioni.
Come interpretare “più recente” rispetto a “più consolidato”
È tentante leggere una percentuale di fase 2 più alta come “retatrutide vince”. Una lettura più attenta della ricerca è la seguente:
- Fasi di studio diverse comportano livelli di certezza diversi. Le stime di fase 2 spesso cambiano quando popolazioni di fase 3 più ampie e a lungo termine vengono studiate.
- Disegni di studio diversi (durata, titolazione della dose, popolazione, gestione degli abbandoni) rendono le percentuali grezze solo debolmente confrontabili tra studi.
- Lo stato di approvazione è diverso. Tirzepatide ha superato l’iter regolatorio in più mercati per le sue indicazioni; retatrutide, alla metà del 2026, non ancora.
Per i lettori interessati al materiale di riferimento e al panorama dei costi più che all’uso clinico, l’indice dei prezzi tiene traccia di come questi composti vengono elencati dai fornitori a fini di ricerca.
Domande frequenti
Retatrutide è più potente di tirzepatide?
I numeri tra studi diversi suggeriscono che i dati di fase 2 e i risultati topline di fase 3 di retatrutide sulla perdita di peso siano competitivi o numericamente superiori ai risultati di fase 3 di tirzepatide. Tuttavia, nessuno studio testa-a-testa li ha confrontati direttamente, quindi la letteratura attuale non può confermare che uno sia “più potente” dell’altro.
Qual è la differenza meccanicistica tra i due?
Tirzepatide è un agonista duale sui recettori GIP e GLP-1. Retatrutide aggiunge un terzo bersaglio, il recettore del glucagone, diventando un agonista triplo. Quel braccio sul glucagone è studiato per i suoi effetti sulla spesa energetica e sul metabolismo lipidico epatico, oltre alle azioni condivise su GIP/GLP-1.
Retatrutide è approvato da qualche parte?
Alla metà del 2026, retatrutide era sperimentale e non approvato dai principali enti regolatori. Gli studi di fase 3 (TRIUMPH) hanno riportato risultati topline nel 2026, con una richiesta di approvazione regolatoria attesa ma non ancora completata. Tirzepatide, al contrario, ha completato e pubblicato studi di fase 3 sull’obesità.
Come si confrontano con semaglutide?
Semaglutide è un agonista solo-GLP-1. In SURMOUNT-5 (NEJM 2025), tirzepatide ha prodotto una perdita di peso maggiore rispetto a semaglutide (20,2% contro 13,7%) in 72 settimane. Retatrutide non è stato confrontato testa-a-testa con semaglutide in alcuno studio pubblicato.
Perché retatrutide viene definito “in fase più precoce”?
Perché il suo dataset umano pubblicato più solido è un singolo studio di fase 2 (NEJM 2023). I dati di fase 3 del 2026 provengono da un comunicato stampa dello sponsor, con il manoscritto completo sottoposto a revisione paritaria e un’eventuale approvazione ancora in sospeso — uno standard di evidenza inferiore rispetto alle multiple pubblicazioni di fase 3 completate di tirzepatide.
Questi composti sono intercambiabili in contesti di ricerca?
No. Sono molecole strutturalmente distinte con farmacologia recettoriale diversa, evidenze di studio diverse e stato regolatorio diverso. Devono essere trattati come materiali di riferimento per la ricerca separati, non come sostituti l’uno dell’altro.
Riferimenti
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023;389(6):514-526.
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine. 2022;387(3):205-216.
- Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-5). New England Journal of Medicine. 2025;392(20):1892-1904.
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine. 2021;384(11):989-1002.
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism. 2022;34(9):1234-1247.
- Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo- and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial. The Lancet. 2023;402(10401):529-544.
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. 2024;30(7):2037-2048.
Questo articolo è fornito esclusivamente a scopo educativo e di riferimento per la ricerca. Non costituisce consulenza medica, e nulla di quanto contenuto rappresenta una raccomandazione terapeutica o un’istruzione di dosaggio per l’uomo. I composti discussi sono materiali di ricerca; retatrutide è sperimentale e non approvato per l’uso generale. Consultare sempre professionisti qualificati e le normative applicabili.