Bakteriostaattinen vesi vs. steriili vesi: käytönaikaiset rajat

Ytimekkäästi: Molemmat liuottimet saapuvat steriileinä. Vain toinen pysyy käyttökelpoisena sen jälkeen, kun olet lävistänyt korkin. Bakteriostaattinen vesi sisältää 0.9% bentsyylialkoholia, joka estää uudelleenkasvun vetojen välillä ja tukee noin 28 päivän käytönaikaista ikkunaa; steriilissä vedessä ei ole säilöntäainetta lainkaan, ja se on kertakäyttöpakkaus. Tuo yksi ero on kova katto pullosta saataville annoksille: 10 mg:n pullo, joka paperilla tuottaa 40 annosta 250 mcg:n koossa, luovuttaa niistä päivittäisellä tahdilla vain 28 ennen kuin ikkuna sulkeutuu. Aja omat lukusi liuotuslaskurin läpi ja lue katto tahdista, älä etiketistä.

Steriili on lähtötila, säilötty on kesto

Virhe, jonka lähes jokainen tekee, on kohdella sanoja ”steriili” ja ”bakteriostaattinen” saman asian kahtena laatuluokkana. Ne eivät ole lainkaan samalla akselilla.

Steriili injektiovesi on täsmälleen sitä, mitä nimi sanoo: vettä, puhdistettua, steriloitua, pyrogeenitonta, ilman minkäänlaista mikrobilääkeainetta. Sen oma etiketti on tästä suorasukainen — se kuvataan hypotoniseksi ja hemolyyttiseksi, ennen injektiota suunnilleen isotoniseksi saatettavaksi, ja se toimitetaan kerta-annospakkauksessa. Steriiliys kuvaa veden tilaa sillä hetkellä, kun sinetti on ehjä. Se ei kerro mitään minuutista kaksi.

Bakteriostaattinen injektiovesi on samaa vettä plus 9 mg/mL bentsyylialkoholia. Bentsyylialkoholi on bakteriostaattinen eikä bakterisidinen — se estää kasvun ja lisääntymisen sen sijaan, että tappaisi kosketuksesta. Se riittää. Realistinen kontaminaatiotapahtuma toistuvien vetojen aikana on kourallinen neulan mukana kulkeutuvia mikrobeja, ja muutama mikrobi, joka ei pysty lisääntymään, on hyvin eri ongelma kuin muutama mikrobi, joka kaksinkertaistuu kahdessakymmenessä minuutissa. Etiketti kutsuu sitä moniannospakkaukseksi, josta voidaan tehdä toistuvia vetoja.

Rehellinen kehystys on siis tämä: steriili vesi antaa sinulle puhtaan lähdön. Bakteriostaattinen vesi antaa sinulle kellon.

Mistä ne 28 päivää oikeasti tulevat

Luku ei ole markkinoinnin pyöreä arvio, eikä se ole mielivaltainen. Se putoaa ulos kahdesta paikasta yhtä aikaa.

Ensimmäinen on farmakopeamukainen säilöntäainetestaus. Euroopan farmakopean luku 5.1.3, Efficacy of Antimicrobial Preservation, haastaa säilötyn parenteraalisen valmisteen määritellyllä ymppäyksellä ja lukee tuloksen kiinteinä ajankohtina — 6 tuntia, 24 tuntia, 7 päivää, 14 päivää ja 28 päivää. Parenteraalisten valmisteiden bakteereja koskevat A-kriteerit edellyttävät 2 log-yksikön vähenemää 6 tunnissa, 3 log-yksikön vähenemää 24 tunnissa eikä lainkaan kasvua 28 päivän kohdalla. 28 päivää on viimeinen lukuhetki. Testi ei yksinkertaisesti esitä väitteitä sen yli, joten ei esitä kukaan muukaan.

Toinen on valmistuskäytäntö. USP:n yleisluku 797 antaa moniannospakkauksille 28 päivän käytönaikaisen viimeisen käyttöpäivän ensimmäisestä lävistyksestä, ellei valmistaja toisin määrää, ja kerta-annospakkaukset saavat tunteja, eivät päiviä — 6 tuntia, jos ne avataan ISO-luokan 5 ilmassa, ja 1 tunnin, jos ne avataan missä tahansa sitä heikommassa.

Kannattaa huomata, kuinka vaatimatonta todellinen kontaminaatio on silloin, kun tekniikka on kunnossa. Mattner ja Gastmeier keräsivät yhden päivän aikana käytössä olleet moniannospullot 1300-paikkaisesta saksalaisesta sairaalasta ja löysivät 1 kontaminoituneen pullon 227:stä — 0.9%:n esiintyvyys. Säilöntäaine tekee hiljaista, epäglamorista työtä.

Laskuoppi: tahti asettaa katon, ei pullokoko

Tässä on se osa, jonka ihmiset ohittavat. Pullosta irtoavalle annosmäärälle on kaksi toisistaan riippumatonta rajaa, ja sitova on se, kumpi tahansa on pienempi:

käyttökelpoiset annokset = min( pullosta saatavat annokset , käyttöpäivät ÷ annosväli )

Ensimmäinen termi on se massalaskenta, jonka kaikki jo tekevät. Toinen termi on kalenteri. Jos tahtisi on hidas, kalenteri voittaa ja ylijäänyt peptidi päätyy roskiin.

Päivittäin 28 annosta

Joka toinen päivä 14 annosta

Kahdesti viikossa 8 annosta

Kerran viikossa 4 annosta

Vain kalenterikatto. Pullon massa voi leikata sen alemmas, mutta ei koskaan ylemmäs.

Työstetään oikea pullo. 10 mg:n pullo, joka liuotetaan 2 mL:aan bakteriostaattista vettä, antaa 5 mg/mL, eli 50 mcg yksikköä kohden U-100-ruiskulla.

• 250 mcg päivittäin. 250 ÷ 50 = 5 yksikköä vetoa kohti, 0.05 mL. Massa sanoo 10 mg ÷ 0.25 mg = 40 annosta. Kalenteri sanoo 28 ÷ 1 = 28 annosta. Kalenteri sitoo. Saat perille 7 mg ja hävität 3 mg — 30% pullosta.
• 500 mcg joka toinen päivä. 10 yksikköä vetoa kohti. Massa antaa 20 annosta; kalenteri antaa 14. Saat perille 7 mg, hävität 3 mg. Sama 30%:n hukka, eri reittiä.
• 2 mg viikossa. 40 yksikköä vetoa kohti. Massa antaa 5 annosta; kalenteri antaa 4. Hukka on tässä yksi annos, 2 mg — 20%, ja tällä kertaa lähes sitova tekijä on massa.

Kuvio on epäintuitiivinen: pienet, tiheät annokset isosta pullosta ovat se tilanne, jossa käyttöikkuna maksaa sinulle eniten. Pullo on mitoitettu kokonaismilligrammakuormalle, mutta ikkuna on ilmaistu päivinä, ja hitaat tahdit pienine vetoineen yksinkertaisesti loppuvat päiviin ensin.

Hinta perille menneeltä annokselta, ei paperiannokselta

Kun hyväksyt kalenterikaton, hintalaskenta muuttuu. Otetaan tuo 10 mg:n pullo, sanotaan vaikka 90 EUR.

• Paperilaskenta: 90 EUR ÷ 40 annosta = 2.25 EUR annokselta
• Kalenterilaskenta: 90 EUR ÷ 28 perille mennyttä annosta = 3.21 EUR annokselta

Se on 43%:n nousu, ja se on näkymätön, jos jaat hinnan aina vain etiketin milligrammoilla. Se myös kertautuu niiden hukkien päälle, joita sinulla jo on ylitäytön vaihtelusta ja ruiskun kuolleesta tilasta ja jotka käsitellään erikseen artikkelissa montako annosta 10 mg:n pullossa oikeasti on. Pinoa 30%:n kalenterihukka 10%:n kuolleen tilan hukan päälle, ja perille menneen annoksen hinta ajautuu kauas hintalapusta.

Korjaus ei ole enemmän vettä eikä vähemmän vettä — pitoisuus ei liikuta kumpaakaan yhtälön termiä. Korjaus on pullon mitoitus. 250 mcg:lle päivittäin 5 mg:n pullo antaa 20 annosta 20 päivässä ja asettuu kokonaan ikkunan sisään ilman että mitään hävitetään. Kaksi 5 mg:n pulloa voittaa yhden 10 mg:n pullon tuossa protokollassa, vaikka milligrammakohtaisessa hinnassa olisi pieni lisä. Tässä kohtaa agua bacteriostática -suunnittelu muuttuu hiljaa hankintapäätökseksi tekniikkapäätöksen sijaan.

Kaksi kelloa, ei yhtä

Yksityiskohta, joka yllättää monet: bakteriostaattisen veden pullolla on oma 28 päivän ikkunansa, riippumatta siitä peptidistä, jonka sillä liuotit.

Ostat 30 mL:n moniannospullon bakteriostaattista vettä, lävistät sen päivänä 1 liuottaaksesi peptidin, ja tuo 30 mL on kellossa siitä ensimmäisestä vedosta lähtien — vaikka olisit vetänyt vain 2 mL. Palaat päivänä 40 liuottamaan seuraavan pullon, ja vedät vanhentunutta liuotinta tuoreeseen peptidiin. Peptidi perii ongelman.

Käytännön järjestys on siis tämä:

• Merkitse bakteriostaattisen veden pulloon päivämäärä ensimmäisestä lävistyksestä. Ei sitä päivää, jona ostit sen — sitä päivää, jona avasit sen.
• Merkitse jokaiseen liuotettuun peptidipulloon päivämäärä sen omasta ensimmäisestä lävistyksestä, erikseen.
• Sovita liuotinpullon koko siihen, kuinka nopeasti sen oikeasti käytät. 10 mL:n bakteriostatisches Wasser -pullo, jonka käytät kahdesti, on huonompaa vastinetta kuin 3 mL:n pullo, jonka saat loppuun.

Milloin steriili vesi on aidosti oikea valinta

Sille on aitoja käyttötapauksia, ja muuta väittäminen olisi typerää.

Kertakäyttö yhdellä istumalla. Jos pullo vedetään kokonaan tyhjäksi yhdellä kertaa, säilöntäaine ei osta mitään. Steriili vesi on siistimpi valinta, koska se ei lisää yhtään apuainetta.

Bentsyylialkoholille herkkä materiaali. Bentsyylialkoholi ei ole kemiallisesti inertti proteiineja kohtaan. Se on laajimmin käytetty säilöntäaine moniannosproteiinivalmisteissa juuri siksi, että se yleensä käyttäytyy hyvin, mutta se aiheuttaa aggregaatiota pitoisuudesta riippuvalla tavalla ajamalla osittaista laskostumisen purkautumista — dokumentoitu interferoni α-2a:lle Bisin ja kollegoiden toimesta ja kymotrypsinogeenille Rodríguez-Martínezin PEGylointia vastatoimena käsittelevässä työssä. Pienille, kestäville peptideille tämä on suurelta osin akateemista. Suuremmalle tai aggregaatioherkälle materiaalille se on todellinen huomioitava seikka, ja valmistajan ohjeistus määrää joskus steriilin veden tai oman liuottimen juuri tästä syystä.

Missä näyttö on ohutta, se kannattaa sanoa ääneen. Julkaistua käytönaikaista stabiilisuusdataa on hyvin vähän nimenomaan bakteriostaattiseen veteen liuotetuille tutkimuspeptideille. Luku 28 päivää on peritty säilöntäainetehokkuustestauksesta ja yleisestä valmistuskäytännöstä, ei tutkimuksesta sinun yhdisteestäsi sinun pullossasi. Kohtele sitä sellaisen haarukan ulkorajana, jonka sisärajaa et tiedä.

Vaihtokauppa on annoksina mitattuna jyrkkä. Sama 10 mg:n pullo 250 mcg:n päivittäisellä annoksella, steriiliin veteen liuotettuna, on yhden istunnon pakkaus. Saat yhden annoksen, tai saat sen mitä ehdit vetää yhdellä istumalla, ja 9.75 mg menee roskiin. Siinä on koko argumentti eau bactériostatique:n puolesta yhdellä rivillä.

Vesimäärän valinta ikkuna mielessä

Pitoisuus ei muuta kalenterikattoasi — mutta se muuttaa sitä, kuinka sulavasti siihen osut. Muutama käytännön seuraus:

• Älä laimenna liikaa pulloa, jota et saa loppuun. Enemmän vettä tarkoittaa useampia vetoja pullon tyhjentämiseen, mikä työntää sinua yhä kauemmas päivän 28 yli. Jos kalenteri sitoo, laimenna vähemmän ja annostele harvemmilla, suuremmilla vedoilla siellä missä protokolla sen sallii.
• Älä myöskään jätä laimentamatta niin pitkälle, että vedot ovat lukukelvottomia. 2 yksikön veto U-100-sylinterillä on resoluutioltaan surkea. Toimivan pitoisuuden valintaa ohjaava suhdelogiikka käydään läpi artikkelissa bakteriostaattisen veden suhteet ja yleiset virheet, ja liuotustaulukko antaa vakiotilavuudet yhdellä silmäyksellä.
• Suunnittele koko pullo ennen kuin lisäät ensimmäisen millilitran. Annokset yhteensä, tahti, kuluneet päivät. Jos päiviä kertyy yli 28, olet jo päättänyt hävittää jotain — päätä se harkiten sen sijaan, että huomaisit sen viidennellä viikolla.

Laskuri hoitaa mg/mL- ja yksikköpuolen; kalenteripuoli on vähennyslasku, jonka teet kerran ja kirjoitat korkkiin.

Usein kysytyt kysymykset

Kuinka kauan bakteriostaattinen vesi säilyy avaamisen jälkeen?

Tavanomainen käyttöikkuna on 28 päivää ensimmäisestä lävistyksestä, jääkaapissa säilytettynä. Luku tulee säilöntäainetehokkuustestauksesta, jonka viimeinen lukuhetki on 28 päivää, sekä valmistusstandardeista, jotka antavat moniannospakkauksille 28 päivän käytönaikaisen viimeisen käyttöpäivän. Se kuvaa säilöntäainetta, ei siihen liuotettua peptidiä.

Voinko käyttää steriiliä vettä bakteriostaattisen veden sijaan peptideille?

Voit, mutta pakkauksesta tulee käytännössä kertakäyttöinen — ei säilöntäainetta tarkoittaa, ettei suojaa myöhemmän vedon mukana tulevia mikrobeja vastaan ole. Pullolle, jonka saat loppuun yhdellä istumalla, tämä on ihan kunnossa. Kaikelle, mistä aiot vetää toistuvasti päivien tai viikkojen ajan, se hukkaa suurimman osan pullosta.

Koskeeko 28 päivän raja peptidiä vai vettä?

Molempia, erikseen, ja kumpaakin sen omasta ensimmäisestä lävistyksestä. Liuotinpullon kello käynnistyy, kun avaat sen ensimmäisen kerran; liuotetun peptidipullon kello käynnistyy tuoreena, kun avaat sen. Jos nämä kaksi ovat ristiriidassa, aiempi sulkeutumispäivä ratkaisee sen materiaalin osalta, jota oikeasti pistät.

Miksi menetän annoksia isosta pullosta hitaalla aikataululla?

Koska kaksi kattoa pätee ja matalampi voittaa: käytettävissä olevat kokonaismilligrammat sekä käyttöpäivät jaettuna annosvälillä. 10 mg:n pullossa 250 mcg:n päivittäisellä annoksella on 40 annosta massaa mutta vain 28 päivää ikkunaa, joten 3 mg jää jumiin. Pienemmät pullot tuottavat usein enemmän käyttökelpoisia annoksia euroa kohden.

Vahingoittaako bentsyylialkoholi peptidejä?

Yleensä ei 0.9%:n pitoisuudessa, minkä vuoksi se on vakiosäilöntäaine moniannosproteiinivalmisteissa. Inertti se ei kuitenkaan ole — se edistää osittaista laskostumisen purkautumista ja pitoisuudesta riippuvaa aggregaatiota joissakin proteiineissa. Pienille peptideille tällä on harvoin merkitystä; suuremmalle tai aggregaatioherkälle materiaalille kannattaa noudattaa sitä liuotinta, jonka valmistaja määrittää.

Voinko pidentää ikkunaa pakastamalla liuotetun pullon?

Pakastaminen on eri kysymys kuin säilöntä, ja näyttö liuotettujen tutkimuspeptidien osalta on ohutta. Pakastus-sulatussyklit tuovat mukanaan oman hajoamisreittinsä, eikä bentsyylialkoholin käyttäytymistä sulatuksessa ole tässä mittakaavassa hyvin luonnehdittu. Alikvotointi ennen pakastusta on tavanomainen lähestymistapa, mutta kohtele mitä tahansa pidennystä varmistamattomana.

Lähteet

1. European Pharmacopoeia, General Chapter 5.1.3, Efficacy of Antimicrobial Preservation. Criteria for parenteral and ophthalmic preparations; read points at 6 h, 24 h, 7 d, 14 d and 28 d.
2. United States Pharmacopeia, General Chapter <797> Pharmaceutical Compounding — Sterile Preparations. Beyond-use dating for single-dose and multiple-dose containers after initial entry.
3. Bacteriostatic Water for Injection, USP — manufacturer prescribing information (Hospira/Pfizer), DailyMed. Composition: 0.9% (9 mg/mL) benzyl alcohol; multiple-dose container designation; pH 5.7 (4.5-7.0).
4. Sterile Water for Injection, USP — manufacturer prescribing information, DailyMed. Single-dose container; contains no bacteriostatic or antimicrobial agent; hypotonic and hemolytic without added solute.
5. Mattner F, Gastmeier P. “Bacterial contamination of multiple-dose vials: a prevalence study.” American Journal of Infection Control, 2004;32(1):12-16.
6. Bis RL, Singh SM, Cabello-Villegas J, Mallela KMG. “Role of benzyl alcohol in the unfolding and aggregation of interferon α-2a.” Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015;104(2):407-415. doi:10.1002/jps.24105.
7. Rodríguez-Martínez JA, Rivera-Rivera I, Griebenow K. “Prevention of benzyl alcohol-induced aggregation of chymotrypsinogen by PEGylation.” Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011;63(6):800-805. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01288.x.
8. Centers for Disease Control and Prevention. Injection Safety: Questions about Multi-dose Vials. Aseptic technique requirements are not relaxed by the presence of a preservative.

Tämä artikkeli on ainoastaan tutkimus- ja opetuskäyttöön tarkoitettu viite; käsitellyt yhdisteet ja liuottimet eivät ole ihmiskäyttöön, eikä mikään tässä ole lääketieteellistä neuvontaa.