Selank ja Semax ovat kaksi tunnetuinta peptidiä venäläisestä neurofarmakologian tutkimuksesta. Molemmat kehitettiin Venäjän tiedeakatemian Molekyyligenetiikan instituutissa, ja molemmat on rekisteröity reseptilääkkeiksi Venäjällä. Niitä käsitellään usein yhdessä, koska niillä on yhteinen suunnittelufilosofia pieninä, veri-aivoesteen läpäisevinä peptideinä sekä useita vuosikymmeniä kattava tutkimushistoria - mutta niiden lähtömolekyylit, kohdejärjestelmät ja ensisijainen tutkimuspainopiste eroavat huomattavasti toisistaan. Tässä artikkelissa Selankia ja Semaxia verrataan mekanismi mekanismilta, käydään läpi kummankin julkaistu tutkimuspohja tiivistetysti ja esitetään käytännön käsittelyyn liittyviä huomioita tiukasti vain laboratorio- ja tutkimuskäyttöön. Artikkeli rakentuu peptiditutkimuksen aloitusoppaassamme esiteltyjen peruskäsitteiden varaan.
Mikä on Selank?
Selank on synteettinen heptapeptidi (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), joka on kehitetty stabiloituna analogina tuftsiinista - luonnossa esiintyvästä immunomoduloivasta tetrapeptidifragmentista, joka on peräisin immunoglobuliini G:n raskaasta ketjusta. Selank suunniteltiin jatkamalla tuftsiinisekvenssiä Pro-Gly-Pro-tripeptidillä, jotta se kestäisi nopeaa entsymaattista hajoamista - tämä pidentää sen biologista puoliintumisaikaa huomattavasti verrattuna luonnolliseen tuftsiiniin. Selank on ollut rekisteröity anksiolyyttinen lääkevalmiste Venäjällä vuodesta 2009 lähtien, ja sitä tutkitaan ensisijaisesti ahdistuksen, stressivasteen säätelyn ja mielialan yhteydessä. Käsittelyä ja formaattia koskevaa viitemateriaalia löytyy sivulta Selank 5mg.
Mikä on Semax?
Semax on synteettinen heptapeptidi (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), joka on johdettu adrenokortikotrooppisen hormonin fragmentista ACTH(4-10). Selankin tapaan sillekin annettiin Pro-Gly-Pro-häntä proteolyyttisen stabiiliuden takia. Olennaista on, että Semax suunniteltiin säilyttämään ACTH-fragmentin keskushermostoon kohdistuva aktiivisuus, mutta pudottamaan pois melanokortiinireseptorivälitteiset hormonaaliset vaikutukset (lisämunuaisen steroidogeneesi, pigmentaatio), jotka liittyvät täyspitkään ACTH:hon. Semaxia on tutkittu ja käytetty Venäjällä 1990-luvulta lähtien, ensisijaisesti kognitiivisen suorituskyvyn, aivoverenkierron toipumisen ja neuroprotektion tutkimuksen yhteydessä. Viitemateriaalia löytyy sivulta Semax 5mg.
Vaikutusmekanismi
Vaikka molemmat peptidit ovat heptapeptidejä, joilla on stabiloiva Pro-Gly-Pro-motiivi, ja molempien kuvataan läpäisevän veri-aivoeste intranasaalisen annon jälkeen, niiden ehdotetut mekanismit eroavat huomattavasti toisistaan.
Selankin ehdotetut mekanismit:
- GABA-A-reseptorin modulaatio. Selankin on raportoitu lisäävän GABA-A-reseptorien herkkyyttä endogeeniselle GABA:lle toimimatta itse suorana agonistina - mekanistisesti erilainen profiili verrattuna bentsodiatsepiineihin, mikä saattaa selittää raportteja anksiolyyttisestä vaikutuksesta ilman klassisiin bentsodiatsepiinipohjaisiin anksiolyytteihin liittyvää sedaatiota, motorista heikentymistä tai riippuvuusriskiä.
- Monoamiinien kierto. Prekliinisessä tutkimuksessa on raportoitu muutoksia serotoniinin metaboliassa (muuttuneet 5-HIAA/serotoniini-suhteet) limbisillä ja striataalisilla alueilla Selankin annon jälkeen, mikä viittaa serotonergiseen lisäosuuteen sen tutkitussa anksiolyyttisessä profiilissa.
- Neurotrofiset ja transkriptionaaliset vaikutukset. Transkriptomitutkimuksissa on raportoitu, että yksittäinen Selank-annos muuttaa huomattavan määrän hippokampuksen geenien ilmentymistä, mukaan lukien joitakin GABAergiseen hermovälitykseen ja neurotrofiseen signalointiin liittyviä geenejä, jo muutaman tunnin kuluessa annosta.
- HPA-akselin modulaatio. Selankin käsitellään kirjallisuudessa normalisoivan hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin toimintaa stressissä, mikä on linjassa sen tuftsiinipohjaisen immunomoduloivan alkuperän kanssa.
Semaxin ehdotetut mekanismit:
- Neurotrofiinien ylössäätely. Semaxin on toistuvasti raportoitu lisäävän aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) ja hermokasvutekijän (NGF) ilmentymistä sekä trkB-reseptorin fosforylaatiota hippokampuksessa ja tyviaivoissa - mekanismi, jonka on ehdotettu selittävän sen tutkittuja kognitiivisia ja neuroprotektiivisia vaikutuksia.
- Neurotrofiinien ja immuunigeenien transkriptio iskemian jälkeen. Jyrsijöiden aivoiskemiamalleissa Semaxin on raportoitu aktivoivan BDNF:n, NGF:n, NT-3:n ja niiden reseptorigeenien transkriptiota useissa aikapisteissä valtimon tukkeuman jälkeen, samalla kun se moduloi immuuni- ja verisuoniperäistä geeni-ilmentymistä.
- Monoaminergiset ja opioidipeptidivälitteiset vuorovaikutukset. Semaxin käsitellään myös vaikuttavan dopaminergiseen, serotonergiseen ja enkefalinergiseen signalointiin, mikä voi osaltaan selittää raportoituja vaikutuksia tarkkaavaisuuteen ja psykomotoriseen suorituskykyyn erillään sen neurotrofisista vaikutuksista.
- Keskushermoston ACTH-aktiivisuuden säilyttäminen ilman lisämunuaisvaikutuksia. Koska Semaxista puuttuu täyspitkän ACTH:n C-terminaalinen osa, joka vaaditaan voimakkaaseen melanokortiinireseptorivälitteiseen steroidogeneesiin, sitä tutkitaan keinona eristää keskushermostoon vaikuttava ACTH-fragmentin aktiivisuus systeemisistä hormonaalisista vaikutuksista.
Tutkimustausta ja keskeiset löydökset
Selank - kliininen tutkimus yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä ja neurasteniassa. Zozulya ym. (2008), julkaistu lehdessä Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, raportoi kontrolloidun kliinisen tutkimuksen 62 potilaasta, joilla oli yleistynyt ahdistuneisuushäiriö tai neurastenia. Tutkimuksessa verrattiin intranasaalista Selankia (1 350 mikrog/vrk) bentsodiatsepiini medatsepaamiin 14 vuorokauden ajan. Molemmissa ryhmissä nähtiin verrannollinen vähenemä Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla ja Zungin itsearviointiasteikolla; Selank-ryhmässä havaittiin lisäksi anti-asteenisia (väsymystä vähentäviä) parannuksia ja lieviä psykostimulanttityyppisiä vaikutuksia, joita ei raportoitu bentsodiatsepiiniryhmässä, ilman bentsodiatsepiinihoitoon tyypillisesti liittyvää sedaatiota.
Selank - geeni-ilmentyminen GABAergisessä hermovälityksessä. Lehdessä Frontiers in Pharmacology (2016) julkaistu tutkimus tarkasteli Selankin vaikutuksia GABAergiseen hermovälitykseen osallistuvien geenien ilmentymiseen ja raportoi muuttuneita ilmentymiskuvioita, jotka ovat linjassa GABA-A-reseptorijärjestelmää moduloivan mekanismin kanssa. Tulokset täydentävät saman tutkimusryhmän aiempaa jyrsijätranskriptomitutkimusta, jossa kuvattiin laajoja hippokampuksen geeni-ilmentymän muutoksia yksittäisen Selank-annoksen jälkeen.
Semax - akuutti iskeeminen aivoinfarkti. Gusev, Skvortsova ja kollegat (1997), julkaistu lehdessä Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, raportoivat kliinisen ja sähköfysiologisen tutkimuksen, jossa Semaxia (12-18 mg/vrk 5-10 päivän ajan) lisättiin tehostettuun aivoinfarktihoitoon potilailla, joilla oli akuutti hemisfäärinen iskeeminen aivoinfarkti. Tutkimuksessa käytettiin kliinisiä arviointiasteikkoja, EEG-kartoitusta ja somatosensorisia herätevasteita. Tutkimus raportoi, että Semax liittyi neurologisen toiminnan, mukaan lukien motoristen puutosten, nopeutuneeseen palautumiseen verrattuna tavanomaiseen hoitoon yksinään - varhainen ja usein siteerattu ihmisaineisto Semaxista määritellyssä kliinisessä kontekstissa.
Semax - BDNF/trkB-signalointi hippokampuksessa ja tyviaivoissa. Dolotov ym. (2006), julkaistu lehdessä Journal of Neurochemistry, raportoivat, että Semax sitoutuu spesifisesti ja lisää BDNF-proteiinitasoja sekä trkB-tyrosiinifosforylaatiota rotan tyviaivoissa ja hippokampuksessa. Raportoidut lisäykset olivat jopa noin 1,4-kertaisia BDNF-proteiinissa ja jopa 3-kertaisia eksoni-III BDNF-lähetti-RNA:ssa yhden annon jälkeen - mekanistista tukea neurotrofiselle hypoteesille, joka on Semaxin tutkittujen kognitiivisten vaikutusten taustalla.
Kertainen muutos lähtötasoon verrattuna yhden annon jälkeen rotan tyviaivoissa / hippokampuksessa. Prekliinistä jyrsijädataa.
Semax - neurotrofiinien transkriptio aivoiskemian jälkeen. Inozemtseva ym. (2009), julkaistu lehdessä Cellular and Molecular Neurobiology, raportoivat, että Semax (ja siihen liittyvä tripeptidi Pro-Gly-Pro) aktivoi BDNF:n, TrkA:n ja TrkC:n transkription 3 tuntia tukkeuman jälkeen, sekä NT-3:n ja NGF:n 24 ja 72 tuntia tukkeuman jälkeen rotan aivoiskemiamallissa - tämä tukee ajasta riippuvaa, useaa neurotrofiinia koskevaa mekanismia Semaxin tutkitulle neuroprotektiiviselle vaikutukselle.
- 1
3 tuntia tukkeuman jälkeen
BDNF:n, TrkA:n ja TrkC:n transkriptio aktivoitui.
- 2
24 tuntia tukkeuman jälkeen
NT-3:n transkriptio aktivoitui.
- 3
72 tuntia tukkeuman jälkeen
NGF:n transkriptio aktivoitui.
Koska Selankia ja Semaxia tutkitaan lähes aina erillisissä koeohjelmissa ja jyrsijämalleissa eikä suoraan rinnakkain, ja koska merkittävä osa taustalla olevasta kliinisestä kirjallisuudesta on peräisin venäjänkielisistä tiedelehdistä, joiden riippumaton toistettavuus Venäjän ulkopuolella on rajallista, kummankin peptidin löydöksiä tulisi pitää kehittyvänä ja alustavana näyttöpohjana pikemminkin kuin vakiintuneena kliinisenä faktana - erityisesti todellisen ihmisillä toteutuvan tehon ja pitkän aikavälin turvallisuuden osalta yllä mainittujen tutkimusten ulkopuolella.
Vertailutaulukko
| Selank | Semax | |
|---|---|---|
| Sekvenssi | Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro | Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro |
| Lähtömolekyyli | Tuftsiini (immunoglobuliini G:stä johdettu tetrapeptidi) | ACTH(4-10)-fragmentti adrenokortikotrooppisesta hormonista |
| Rekisteröity käyttö (Venäjä) | Anksiolyyttinen lääkevalmiste (vuodesta 2009) | Nootrooppinen/neuroprotektiivinen lääkevalmiste (1990-luvulta) |
| Ensisijainen tutkimuspainopiste | Ahdistus, stressivaste, mieliala, HPA-akselin säätely | Kognitio, tarkkaavaisuus, aivoverenkierron toipuminen, neuroprotektio |
| Ehdotettu ydinmekanismi | GABA-A-reseptorin herkkyyden modulaatio; serotoniinin kierto; hippokampuksen geeni-ilmentymä | BDNF/NGF/trkB-ylössäätely; neurotrofiinigeenien transkriptio; monoaminerginen modulaatio |
| Keskeinen siteerattu ihmisaineisto | Zozulya ym. 2008 (GAD/neurastenia vs. medatsepaami) | Gusev ym. 1997 (akuutti iskeeminen aivoinfarkti) |
| Keskeinen siteerattu prekliininen aineisto | Frontiers in Pharmacology 2016 (GABAerginen geeni-ilmentymä) | Dolotov ym. 2006 (BDNF/trkB); Inozemtseva ym. 2009 (neurotrofiinien transkriptio iskemian jälkeen) |
| Hormonaalinen (ACTH-tyyppinen) aktiivisuus | Ei sovellu (tuftsiinipohjainen) | Suunniteltu välttämään lisämunuaisen/melanokortiinireseptorin steroidogeeninen aktiivisuus |
| Tyypillinen tutkimuksessa käytetty antoreitti | Intranasaalinen (useimmissa siteeratuissa tutkimuksissa) | Intranasaalinen (useimmissa siteeratuissa tutkimuksissa) |
Muodot, liuottaminen ja käsittely
Laboratorio-olosuhteissa sekä Selank että Semax toimitetaan yleensä lyofilisoituna (kylmäkuivattuna) jauheena suljetuissa injektiopulloissa, jotka liuotetaan ennen käyttöä tutkimusprotokollan mukaisesti. Tavallisimmin saatavilla olevia injektiopullovahvuuksia koskevaa viitemateriaalia löytyy sivuilta Selank 5mg ja Semax 5mg.
Yleisiä käsittelyohjeita, jotka koskevat molempien yhdisteiden peptiditutkimustyötä:
- Liuota varovasti - lisää bakteriostaattista vettä (tai steriiliä vettä protokollan mukaan) injektiopullon sisäseinämää pitkin sen sijaan, että kaataisit sen suoraan lyofilisoidun jauheen päälle, ja pyörittele varovasti ravistamisen sijaan, jotta peptidiin kohdistuva mekaaninen rasitus jää mahdollisimman pieneksi.
- Ylläpidä steriiliä tekniikkaa: pyyhi tulpat alkoholilla ennen jokaista käyttökertaa, käytä kertakäyttöisiä neuloja ja käytä asianmukaisesti kalibroituja ruiskuja näiden kompaktien heptapeptidien tyypillisesti pieniin tilavuuksiin.
- Kirjaa liuotuspäivämäärä, liuotin ja lopullinen pitoisuus selkeästi injektiopullon etikettiin tarkan laboratoriomerkinnän säilyttämiseksi, sillä molempia peptidejä siteerataan yleisesti intranasaalisen annon tutkimusprotokollissa, joissa yhtenäinen pitoisuus on tärkeä annos-vastesuhteen tulkinnan kannalta.
Tutkimuksellisia huomioita
Seuraavat yleiset huomiot toistuvat julkaistussa Selankia ja Semaxia koskevassa kirjallisuudessa, ja ne esitetään tässä opetuksellisena taustana - ei käyttöohjeina:
- Antoreitti. Sekä venäläisessä kliinisessä kirjallisuudessa että jyrsijöiden mekanistisissa tutkimuksissa käytetään molempien peptidien osalta enimmäkseen intranasaalista antoa, mikä heijastaa niiden suunnittelutavoitetta saavuttaa keskushermosto rajoittaen samalla systeemistä (mukaan lukien hormonaalista) altistumista.
- Lyhyen peptidin puoliintumisaikaan liittyvät seikat. Molemmat molekyylit suunniteltiin nimenomaisesti Pro-Gly-Pro-C-terminaalisella jatkeella kestämään peptidaasien aiheuttamaa hajoamista suhteessa muokkaamattomiin lähtöfragmentteihinsa (tuftsiini ja ACTH(4-10)) - suunnitteludetalji, joka on relevantti siteerattujen tutkimusten annostelutiheyden tulkinnassa.
- Erilliset, mutta mahdollisesti toisiaan täydentävät kohdejärjestelmät. Koska Selankin useimmin siteerattu mekanismi keskittyy GABAergisiin/serotonergisiin ja HPA-akselin reitteihin, kun taas Semaxin keskittyy neurotrofiinisignalointiin, osa tutkimuskeskustelusta käsittelee niitä eri keskushermoston toiminnan akseleina (ahdistus/stressi vs. kognitio/neuroprotektio) sen sijaan, että ne olisivat vaihtokelpoisia tai suoraan kilpailevia yhdisteitä.
- Näyttöpohja on maantieteellisesti keskittynyt. Merkittävä osa molempien peptidien kliinisestä ja mekanistisesta kirjallisuudesta on peräisin venäläisistä tutkimuslaitoksista ja venäjänkielisistä tiedelehdistä; tätä kirjallisuutta arvioivien tutkijoiden tulisi punnita toistettavuutta ja käännöstarkkuutta yhdessä tutkimusasetelman kanssa arvioidessaan näytön vahvuutta.
Säilytys ja stabiilius
Yleiset kylmäketjuperiaatteet, joita tämän luokan lyofilisoiduille tutkimuspeptideille yleisesti siteerataan:
| Muoto | Tyypillinen säilytys | Huomiot |
|---|---|---|
| Lyofilisoitu (liuottamaton) | −20 °C, pitkäaikainen stabiilius (usein siteerattu 1-2+ vuotta) | Suojaa valolta ja kosteudelta; vältä toistuvia jäätymis-sulatussyklejä |
| Liuotettu | 2-8 °C (jääkaappilämpötila) | Yleisesti siteerattu stabiiliusaika useita viikkoja; käytä merkittyä, päivättyä injektiopulloa ja hävitä protokollan mukaisen viimeisen käyttöpäivän jälkeen |
Tarkista aina tarkat säilytysparametrit käytössä olevan tutkimuserän analyysisertifikaatista (COA) tai valmistajan dokumentaatiosta, sillä apuaineet ja liuotin voivat vaikuttaa stabiiliuteen.
Turvallisuus, laillisuus ja tutkimusvastuuvapauslauseke
Selank ja Semax ovat rekisteröityjä lääkevalmisteita Venäjällä, mutta ne eivät ole hyväksyttyjä lääkkeitä Euroopan unionissa, Yhdysvalloissa tai useimmissa muissa lainkäyttöalueissa tätä kirjoitettaessa. Molemmat tässä käsitellyt yhdisteet on tarkoitettu tiukasti vain laboratorio- ja tutkimuskäyttöön - ei ihmisille tai eläimille annettavaksi, ei itsehallintaan eikä diagnostiseen/terapeuttiseen käyttöön asianmukaisesti valtuutetun tutkimus- tai kliinisen kehyksen ulkopuolella. Tutkijat vastaavat kaikkien sovellettavien EU:n, kansallisten ja institutionaalisten säädösten noudattamisesta koskien tutkimusperäisten peptidien hankintaa, säilytystä ja käyttöä, mukaan lukien biosuojaus- ja kemikaalienkäsittelysäännöt. Mikään tässä artikkelissa ei ole lääketieteellistä neuvontaa, eikä mitään PeptiMapin sivustolla esitettyä tietoa tule tulkita suositukseksi ihmisille tai eläimille tapahtuvaan käyttöön.
Usein kysytyt kysymykset
Ovatko Selank ja Semax samantyyppisiä peptidejä? Ei. Molemmat ovat synteettisiä heptapeptidejä, joissa on stabiloiva Pro-Gly-Pro-häntä, mutta ne on johdettu eri lähtömolekyyleistä - Selank tuftsiinista, immunomoduloivasta tetrapeptidistä, ja Semax ACTH(4-10):stä, adrenokortikotrooppisen hormonin fragmentista. Myös niiden ehdotetut ensisijaiset mekanismit (GABAerginen/serotonerginen modulaatio versus neurotrofiinien ylössäätely) eroavat toisistaan.
Kummasta on enemmän kliinistä (ihmis)tietoa? Molemmilla on venäläistä kliinistä kirjallisuutta 1990-luvun lopulta ja 2000-luvulta lähtien. Semaxin useimmin siteerattu ihmisaineisto koskee akuuttia iskeemistä aivoinfarktia (Gusev ym., 1997), kun taas Selankin useimmin siteerattu ihmisaineisto koskee yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä ja neurasteniaa (Zozulya ym., 2008). Kummallakaan ei ole tätä kirjoitettaessa laajaa, riippumattomasti toistettua länsimaista kliinistä tutkimuspohjaa.
Toimivatko Selank ja Semax saman mekanismin kautta? Eivät ensisijaisesti. Selankin eniten käsitelty mekanismi keskittyy GABA-A-reseptorin modulaatioon ja serotoniinin kiertoon, kun taas Semaxin keskittyy BDNF/NGF/trkB-neurotrofiinisignalointiin. Joissakin Selankin transkriptomitutkimuksissa raportoidaan vaikutuksia, jotka liittyvät myös neurotrofiseen geeni-ilmentymään, joten mekanismit eivät ole täysin päällekkäisiä, mutta ne eivät ole sama reitti.
Onko kumpikaan peptidi hormoni? Semax on johdettu hormoni ACTH:n fragmentista, mutta se on suunniteltu nimenomaisesti välttämään täyspitkän ACTH:n lisämunuais-/melanokortiinireseptorivälitteinen hormonaalinen (steroidogeeninen) aktiivisuus. Selank on johdettu tuftsiinista, immunomoduloivasta peptidistä, ei klassisesta endokriinisesta hormonista.
Mikä antoreitti on yleisimmin tutkittu? Intranasaalinen anto on julkaistussa kliinisessä ja prekliinisessä kirjallisuudessa useimmin käytetty reitti molemmille peptideille, mikä on linjassa niiden suunnittelutavoitteen kanssa saavuttaa keskushermosto tehokkaasti.
Mistä löydän näiden peptidien annosteluoppaiden viitemateriaalin? Katso viitesivut Selank 5mg ja Semax 5mg sekä peptiditutkimuksen aloitusoppaamme, josta löydät yleistä taustaa tutkimuspeptidikirjallisuudessa käytetyistä käsittelykäytännöistä.
Lähteet
- Zozulya AA, Neznamov GG, Siuniakov TS, et al. “Efficacy and possible mechanisms of action of a new peptide anxiolytic selank in the therapy of generalized anxiety disorders and neurasthenia.” Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 2008.
- “Selank Administration Affects the Expression of Some Genes Involved in GABAergic Neurotransmission.” Frontiers in Pharmacology, 2016.
- Gusev EI, Skvortsova VI, Miasoedov NF, et al. “Effectiveness of semax in acute period of hemispheric ischemic stroke (a clinical and electrophysiological study).” Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 1997.
- Dolotov OV, et al. “Semax, an analogue of adrenocorticotropin(4–10), binds specifically and increases levels of brain-derived neurotrophic factor protein in rat basal forebrain.” Journal of Neurochemistry, 2006.
- Inozemtseva LS, et al. “Semax and Pro-Gly-Pro Activate the Transcription of Neurotrophins and Their Receptor Genes after Cerebral Ischemia.” Cellular and Molecular Neurobiology, 2009.
Tämä artikkeli on tarkoitettu vain opetus- ja tutkimuskäyttöön. Selank ja Semax ovat tutkimusyhdisteitä, jotka eivät Venäjän ulkopuolella ole hyväksyttyjä lääkkeitä yleiseen ihmiskäyttöön. Mikään tässä ei ole lääketieteellistä neuvontaa.